Коринфский союз во главе с Македонией вновь подтверждает свою главную задачу — священную войну против Персии. Македонцы и греки стремились к завоеванию прежде всего малоазийских владений Персидской империи, их манили огромные богатства Востока. Слабость Персидской державы казалась очевидной — за три четверти века до этого десяти тысячам греческих наемников удалось пройти через всю Персидскую империю от побережья Малой Азии до Месопотамии и непобежденными вернуться обратно. Ксенофонт прекрасно описал этот поход в своем «Анабасисе», который был весьма популярен в Греции во второй половине IV в. до н. э.
Насколько подходил Александр для роли вождя и предводителя похода македонцев и греков на Восток? Александр был убежден, что по отцовской линии он происходит от Геракла (македонские цари считали себя его потомками), а по материнской (его матерью была Олимпиада, дочь царя Эпира) — от Ахилла и Приама. Рассудительность, полученная от отца, сочеталась в нем с материнской эмоциональностью. Но Александру было недостаточно чувствовать себя потомком героев, совершавших свои подвиги в легендарные времена, он хотел жить и действовать подобно им. История предоставила ему такой шанс. Александр был прекрасно образован как в военных искусствах, так и в философии и в других науках. В его правление Македония была на подъеме, и он мог рассчитывать на крепкое войско, состоявшее из македонских крестьян. Его отец Филипп внес изменения в греческую фалангу, в стратегию и тактику военных действий. Воины, стоявшие в первых пяти рядах фаланги, были вооружены копьями разной длины, что позволяло им одновременно сражаться с противником и как бы пятикратно увеличивало силу первого ряда. Македонские аристократы — гетайры — составляли прекрасную конницу, которая надежно прикрывала пехоту с флангов. Участие в войне греческих городов означало поддержку флота, а также отряды хорошо вооруженных и обученных греческих наемников. И Александр смог использовать все представившиеся ему возможности.
В 334 г. до н. э. сравнительно небольшая (40 тысяч воинов) армия Александра высаживается в Малой Азии. В это время Персией правил нерешительный Дарий III. Его советник, предводитель греческих наемников, состоявших на службе персидского царя, Мемнон Родосский, предложил персам отступать в глубь страны, чтобы соединиться с главными силами. Но малоазийские сатрапы (наместники) рвались в бой, и первая битва произошла в том же, 334 г. до н. э. у небольшой речки Гранин на северо-западе Малой Азии. Александра лично возглавивший яростную атаку македонской конницы, наголову разбивает персов — а отряды греческих наемников, стоявшая в резерве наиболее боеспособная часть персидского войска, так и не смогли вступить в бой. В течение нескольких месяцев Александру покоряется почти вся Малая Азия, он штурмом берет Милет (Мемнон умер, как говорили, от яда) и во фригийском Гордионе Александр мечом разрубает знаменитый «гордиев узел», который, согласно легенде, мог распутать только повелитель всей Азии. Это должно было знаменовать успех его завоевательного похода.
И, хотя завоевание Малой Азии являлось первоначальной целью похода, Александр идет дальше. В 333 г. до н. э. в битве при Иссе, в горных проходах, отделяющих Малую Азию от Сирии, Александр разбивает самого «великого царя» Дария III, который первый покинул поле боя, бросив на произвол судьбы свою семью и обоз и дав знак персидскому войску к беспорядочному бегству.
После сокрушительного поражения Дарий решился на переговоры и предложил Александру огромный выкуп за своих близких. Александр в ответ предложил ему покориться. Здесь уже окончательно проявляется стремление Александра к мировому господству, его нежелание останавливаться у какого-то промежуточного рубежа. Затем Александр поставил себе задачу уничтожить господство Персии на море, которое ей удавалось поддерживать благодаря большому финикийскому флоту. Александр со своей армией не стал преследовать Дария, а двинулся на юг вдоль побережья Средиземного моря, покоряя финикийские города. Серьезное сопротивление оказал только Тир, находящийся на острове. Однако после девятимесячной осады он был взят и разрушен.
После взятия Газы Александр в 332 г. до н. э. вступил в Египет. Египет незадолго до этого вновь попал под господство персов после недолгого периода независимости. Поэтому египтяне встретили Александра как освободителя, и сатрап Египта без боя покорился новому завоевателю. За время своего пребывания в Египте он основывает недалеко от дельты Нила на берегу Средиземного моря новую столицу страны Александрию, которой было суждено блестящее будущее. Египетские жрецы возложили на него в Мемфисе двойную корону египетских фараонов, а оракул Амона в оазисе Сива провозгласил Александра богом. Хотя македонские цари и вели свое происхождение от Геракла, в Македонии, а тем более в Греции не было распространено представление о божественности царей. Александр в данном случае порывает с эллинской традицией, поворачиваясь лицом к Востоку. Это начинает вызывать недовольство в его окружении. Македонские аристократы считали царя первым среди равных, но не признавали какое-то особое происхождение македонских царей.