Несмотря на горячее желание Грибоедова подать в отставку, он должен был, по настоянию своей матери, вернуться вновь на службу на Кавказ.
После вступления на престол государя Николая I в 1826 году, Грибоедов был неожиданно арестован и привезен в Петербург; он был обвинен в участии в заговоре декабристов, но очень скоро оправдался и был отпущен. До сих пор не установлено, состоял ли он действительно членом «Северного общества». В «Горе от ума» Грибоедов высказал свое отрицательное отношение к тайным обществам (Репетилов); но известно, что он действительно был близок и переписывался с некоторыми из декабристов (Кюхельбекером, Бестужевым, кн. Одоевским), — поэтами и литераторами.
В 1826—27 годах Грибоедов принимал деятельное участие в войне против Персии, служил при генерале Паскевиче, который заменил на Кавказе Ермолова. Много раз Грибоедов проявлял на войне блестящую храбрость, самообладание. Заключение Туркманчайского договора, по которому Россия получила Эриванскую область и большую контрибуцию, было делом рук Грибоедова, который вел дипломатические переговоры. Паскевич, ценя его заслуги, хотел, чтобы он лично доложил Государю о заключенном мире. Николай I принял его очень милостиво, наградил и вскоре назначил посланником в Персию.
Дипломатическая карьера Грибоедова была блестяща; ему было всего 33 года, когда он был назначен на ответственный пост посланника. Но эта честь и отличия не радовали его. Никогда еще ему не было так тяжело покидать Россию. Тяжелые, смутные предчувствия не давали ему покоя. Прощаясь с друзьями, он чувствовал, что никогда больше их не увидит.
По дороге в Персию Грибоедов остановился в Тифлисе и здесь провел несколько месяцев. Грибоедов любил одну молодую девушку, княжну Нину Чавчавадзе, которую еще девочкой он видал в Тифлисе. Встретившись с нею вновь, Грибоедов решился сделать предложение и, получив согласие, в скором времени женился. Счастье молодых супругов продолжалось очень недолго! Грибоедов должен был ехать в Персию, на место своего назначения. Он не хотел брать с собой молодую жену, так как атмосфера в Персии после недавней войны была очень натянутой; жена проводила Грибоедова до Тавриза, откуда он один отправился в Тегеран, надеясь через некоторое время выписать ее туда. Но больше им не суждено было встретиться на этом свете...
Персы были крайне раздражены против Грибоедова, который заключил такой невыгодный для них мир. Есть основания предполагать, что и английская дипломатия поддерживала это раздражение персов против России. Грибоедов, как представитель России, занял сразу очень твердую и решительную позицию; он сделал все, что мог, для освобождения множества русских пленных, томившихся в персидском плену, а также взял под свою защиту христиан, которых преследовали магометане. Раздражение персов разжигали фанатичные муллы. Узнав, что в доме посольства скрываются христиане, бежавшие от преследования персов, возбужденная толпа народа окружила посольство, требуя их выдачи. Грибоедов отказался выдать скрывавшихся под его защитой христиан. Огромная толпа персов начала штурмовать дом. Грибоедов сам с саблей в руках стал во главе защищавших посольство казаков и был убит в этой неравной битве, — персов было раз в десять больше русских, которые были все перебиты рассвирепевшей толпой. Изо всего русского посольства спасся один человек, который и рассказал о твердом, смелом поведении Грибоедова и его геройской смерти. Только на третий день пришли войска; мятеж был усмирен. Мстительная толпа персов изуродовала тело Грибоедова, волоча его по улицам города; узнали его только по сведенному пальцу руки, которая была за несколько лет до этого прострелена пулей на дуэли.
Пушкин в это время путешествовал по Кавказу и случайно на дороге встретил арбу, на которой везли тело Грибоедова в Тифлис. Вот что написал Пушкин об этой встрече в своем «Путешествии в Арзрум»: «Несколько грузин сопровождали арбу. "Откуда вы?", — спросил я их. — "Из Тегерана". — "Что вы везете?" — "Грибоедова". Это было тело убитого Грибоедова, которое препровождали в Тифлис.
Не думал я встретить уже когда-нибудь нашего Грибоедова! Я расстался с ним в прошлом году в Петербурге, перед отъездом в Персию. Он был печален и имел странные предчувствия».
Говоря дальше о Грибоедове, Пушкин пишет: «Его меланхолический характер, его озлобленный ум, его добродушие, самые слабости и пороки, неизбежные спутники человечества, — все в нем было необыкновенно привлекательно. Самая смерть, постигшая его среди смелого, неравного боя, не имела для Грибоедова ничего ужасного, ничего томительного. Она была мгновенна и прекрасна».