Ломоносов хорошо сознавал, что упорядочить наши представления о мире можно, только начав с изучения материи, из которой состоит этот мир.
Его особенно привлекают вопросы атомно-молекулярной физики, от решения которых, по его глубочайшему убеждению, зависели все дальнейшие успехи естествознания. «Множество физических явлений до сих пор осталось недостаточно объясненным — и особливо в той части естественных наук, которая изучает качества тел, происходящие от самых незначительных частичек, вполне недоступных всякому чувству зрения», — пишет он в своей диссертации «Об отношении количества материи и веса» (1758).
Ломоносов мыслил как философ-материалист и умел поэтому находить верные принципы понимания этих глубоких и недоступных еще непосредственному исследованию явлений.
Ломоносов не только разрабатывает теоретические положения физической химии и ведет экспериментальную работу в этой области, но в 1752–1754 годах читает первый в мире курс этой науки.
Ломоносов долго и тщательно готовится к занятиям, указывая, что он решил поместить в своем курсе «только то, что приводит к научному объяснению смешения тел», а потому исключает из изложения все, что относится «к наукам экономическим, фармации, металлургии, стекольному делу и т. д.», что должно составить особый курс технической химии. «В химических моих лекциях, которые я должен читать учащемуся юношеству, — писал Ломоносов 11 мая 1752 года, — я считаю очень полезным присоединить, где возможно, к химическим опытам физические». При прохождении этого курса «опытной химии», по мнению Ломоносова, надо будет:
«1. Определить удельный вес химических тел.
2. Исследовать сцепление между частичками их:
а) посредством ломания тел, б) сдавливанием, в) стачиванием на бруске, г) счетом капель жидкости.
3. Описывать фигуры кристаллических тел.
4. Подвергать тела действию Папиновой машины.
5. Всюду наблюдать градусы теплоты.
6. Исследовать тела, особенно металлы, долгим стиранием.
Одним словом, испытывать все, что только можно измерить, взвешивать и определять вычислением».
Ломоносов стремится обеспечить свою лабораторию приборами, необходимыми для физико-химических исследований. Он обзаводится насосом, изобретает прибор для определения вязкости жидкости, придумывает точило для определения твердости тел, совершенствует конструкцию Папиновой машины для получения высоких давлений. Машина была изготовлена по чертежам Ломоносова на Сестрорецком заводе.
Для измерений температуры Ломоносов в 1752 году сконструировал термометр, наиболее рациональный из всех существовавших. Он принял для градуирования две основные точки — температуру плавления льда, которую он обозначил через 0°, и температуру кипения воды, обозначенную им через 150°, тогда как большинство других термометров вело отсчет от одной какой-либо точки и притом принимало температуру кипения воды за 0°, производя отсчет вниз (в термометре Делиля плавление льда обозначалось как 150°). Термометр Ломоносова облегчал точные измерения и связанные с ними расчеты. Он устранял путаницу при отсчете градусов при повышении температуры выше точки кипения воды.
Не только содержание лекций, но и сам метод преподавания, стремление показывать все на опытах и вовлекать студентов в исследовательскую работу были совершенно новы и необычны.
Еще в начале XIX века в некоторых университетах Европы общие курсы химии читались отвлеченно и без каких бы то ни было опытов. Юстус Либих вспоминает лекции своего учителя, довольно известного в свое время немецкого химика Кастнера, которые были так «беспорядочны и нелогичны», что «вполне походили на лавку старьевщика, набитую всяческой ученостью». Ломоносов последовательно и систематически излагал свой курс и требовал, чтобы студенты не только слушали, но и своими руками производили все операции и постепенно втягивались в самостоятельную работу. 15 апреля 1754 года он сообщал Академической конференции, что для постановки опытов с соляными растворами требуется очень много времени, поэтому он «употребил для этих трудов студентов, ходивших к нему на лекции».
Эта плодотворная деятельность Ломоносова скоро оборвалась. В 1753 году Петербургская Академия наук предложила на конкурс задачу — объяснить причины отделения золота от серебра посредством крепкой водки и притом показать способ, как бы легче и дешевле разделить эти металлы. Конкурс был повторен и в 1754 году, так как присланные диссертации не были признаны удовлетворительными. Присудили ее не тому, за кого стоял Ломоносов (Карлу Дахрицу), а некоему Ульриху Зальхову.