Съществуват физически заболявания, които също могат да предизвикат мозъчни увреждания. Така например епидемичният или „летаргичен“ енцефалит — остро инфекциозно заболяване на централната нервна система — може да доведе до трайни изменения в мозъчната дейност, свързани със зрителни, тактилни16 и слухови халюцинации, придружени от главоболие, раздразнителност и безсъние — все симптоми, много характерни и за шизофренията. През 20-те години на двадесети век, след поредната епидемия от енцефалит, заразените от болестта деца започват да проявяват деструктивно и агресивно поведение. Възможно е именно прекараният енцефалит да е причина за умопомрачението на римския император Калигула, както и за душевната неуравновесеност на американския президент Удроу Уилсън. Със сходни симптоми протича и епилепсията на слепоочния лоб. Някакво сериозно заболяване, същността на което днес е невъзможно да бъде установена със сигурност, трябва да е предшествало симптомите на ментална неуравновесеност у руските царе Иван Грозни и Петър Велики.
Сифилисът също, особено в третия стадий на развитие, може да доведе до паралитична деменция17, която предизвиква отпадане на умствените и телесните сили на болния. Според някои изследователи умствените проблеми на споменатите по-горе руски царе, както и за лудостта на Лудвиг II Баварски, се дължат на предшестваща сифилитична инфекция, но за това няма сигурни доказателства. Пак само като хипотеза, която не е достатъчно потвърдена, може да се приемат предположенията, че подобни са медицинските случаи и на Бенито Мусолини и Адолф Хитлер.
Лудостта на английския крал Джордж III според някои съвременни учени трябва да е била от органичен характер, което ще рече, че тя е проява на проблем с обмяната на веществата, носещ медицинското название пъстроцветна порфирия. Според същите твърдения много от неговите предци, а и потомци, също са страдали от това генетично по своя характер заболяване.
Когато няма директен причинител от физическо естество, менталният срив на човека се обяснява с проблеми в централната нервна система. Различни своеобразности в структурирането на мозъка, някои от които генетично предпоставени и които постепенно водят до разнобой между темперамент и личност, могат също да създадат подходящи условия за предразположение на индивида към душевно разстройство. Изпадането в умопомрачение никога не настъпва като гръм от ясно небе, а винаги може да се разглежда като резултат от една по-ранна тенденция в развитието на нервната система на заболелия. Все още не е ясно до каква степен това зависи от генетичните фактори, тъй като засега не познаваме гените или хромозомите, от които зависи появата на състояния като шизофренията или маниакално депресивната лудост. Въпреки това няма съмнение, че в много от случаите на психични заболявания генетичният фактор е определящ, както впрочем доказват и резултатите от настоящото изследване на лудите крале. Може обаче да се окаже, че предразположеността на организма към ментални заболявания се дължи на влиянието не на един отделен, а на цяла група гени. Също толкова неясно остава и каква е ролята на двете полукълба на главния мозък за психиатричните болести и дали въобще те имат някаква пряка връзка с проблема. Според някои звуковите халюцинации например, подобни на онези, които Жана д’Арк казва, че чувала, се пораждат от дясното полукълбо на мозъка. Важно е още веднъж да подчертаем, че генезиса на психичното отклонение е тясно свързан с една съществуваща отпреди тенденция в развитието на организма, която може да се е появила още след раждането, а дори и при зачеването. Лудостта никога не се появява като напълно непознато за дадения индивид състояние, а винаги е по-скоро подчертаване и деформиране на някакви нормални реакции на организма. „Характерните черти на темперамента — пише Гордън Кларидж в своята книга «Произход на душевните заболявания» (Gordon Claridge, Origins of Mental Illness) — отговарят на различни негови предразположения към някакъв вид психично заболяване. Хората развиват този вид душевно разстройство или увреждане, към който са предразположени, вследствие на индивидуалния си темперамент.“ Именно поради това детството и юношеската възраст са критичен период от живота на човека, свързан с появата на симптоми на някакъв вид психични отклонения. Ако знаехме повече за общуването на лудите крале като деца с техните родители, както и подробности за тяхното отглеждане и израстване, сигурно щяхме да открием следи, предупреждаващи за бъдещото им душевно неравновесие. Личните проблеми на Едуард II и на неговия правнук Ричард II са много по-разбираеми в светлината на наследеното от тях и на ученическите им години.