През 1919 г. е вече напълно ясно, че Уилсън «е обект на бързи когнитивни и емоционални промени, дължащи се на високото кръвно налягане и на мозъчносъдовото му заболяване», което води до недостатъчно кръвоснабдяване на мозъка. (The Impact of Illness on World Leaders. Philadelphia, 1986, p. 20.) «Никога не съм виждал президента в такова умствено затруднение, в каквото се намира сега. Дори когато лежи, той проявява своите странности» — споделя един от най-близките му сътрудници — Гилбърт Клоус. (The Impact of Illness on World Leaders, p. 39.) Неговата раздразнителност, частична загуба на памет, стеснено зрително поле, нарастваща сприхавост и потайност усложнява общуването с колегите му Клемансо и Лойд Джордж200 на Парижката мирна конференция, води до разрив между него и доверения му съветник полковник Хаус и до очевидна невъзможност да информира правилно американския народ за това, което се опитва да постигне. «Липсата на контакт между президента и народите, чиито лидери присъстваха на конференцията, го откъснаха от действителността, в която е възможно да бъдат постигнати полезни компромиси» — отбелязва тридесет и първият президент на САЩ Хърбърт Хувър. (Herbert Hoover, The Ordeal of Woodrow Wilson. New York, 1958, p. 293.)
В частност Уилсън проявява неподготвеност и не успява да възприема нещата в подробности, а насочва цялото си внимание почти до вманиачаване към предложението за създаване на Обществото на народите201 и подписването на съответния договор за това, вярвайки безрезервно, но малко наивно, че тази организация ще реши всички най-важни политически и икономически проблеми на света. Неговият идеализъм обаче се развихря и той губи представа за реалностите. Вече доста уморен, здравето му рязко се влошава след прекарано тежко заболяване от инфлуенца или енцефалит, който придобива епидемични размери в Европа и Америка между 1917 и 1919 г.
След като изиграва своята роля в подписването на мирния договор, президентът се връща съсипан у дома. Когато в края на септември произнася реч в Пуебло, той едва се довлича до подиума и голяма част от това, което говори, прилича на «мънкане и изричане на думи, които сякаш никога преди това не е произнасял. Речта му е насечена от дълги паузи. Трудно му е да следва хода на собствените си мисли. Това е направо пародия на обичайния му брилянтен стил на говорене и логично мислене.» (Edmund Starling, Starling of the White House. New York, 1946, p. 152.)
Малко по-късно Уилсън получава тежък удар, който поразява зрението му и парализира лявата половина на тялото му. Здравият разум и политическата мъдрост диктуват подаването на оставка, но неговият лекар, Кари Грейсън, под натиска на втората съпруга на президента — Едит Галт Уилсън, скрива от обществеността последиците от заболяването му, като по този начин погрешно отдава предпочитание на лоялността си към личността на президента пред интересите на нацията. Така общественото мнение остава напълно неосведомено. Самият президент вероятно не си дава сметка за сериозността на заболяването си, тъй като по всяка вероятност по онова време той страда от аносогнозия — не знае за болестта си, което състояние е симптоматично при някои видове увреждания на мозъка като например тромбоза или кръвен съсирек в дясното мозъчно полукълбо.
Решението на Уилсън да продължи изпълнението на президентските си задължения е трагично и разрушително както в личен, така и в политически план, защото това означава, че от октомври 1919 г. до март 1921 г. държавният кораб на Съединените щати остава на практика без кормчия. Защото кормчията, поставен под свръхстрогите грижи на своята съпруга и на личния си лекар, живее почти изолиран и предпазен от каквито и да било контакти с реалния свят. В продължение на седем месеца той не се среща дори с хората от личния си кабинет; цял месец не е в състояние да чете дори вестник. Когато най-после на 13 април 1920 г. се среща със своите съветници, според Хърбърт Хувър президентът «още не е възстановил напълно физическите и умствените си сили». (Herbert Hoover, The Ordeal of Woodrow Wilson, p. 237.) В резултат на влошеното си здравословно състояние Уилсън загубва интелектуалната си сила, тъй като изпада в старческа деменция. Умственото му увреждане засяга и неговия характер и той става твърдоглав, свадлив, несхватлив и емоционално нестабилен. Когато през есента на 1920 г. Стоктън Астън му чете, президентът често се разридава, независимо че в действителност няма… конкретна причина за това“. Междувременно Сенатът на САЩ отказва да ратифицира главната цел на неговата политическа програма — Закона за създаването на Обществото на народите.
Уилсън не се кандидатира за втори президентски мандат, като подкрепя кандидатурата на зет си Уилям Макаду, но Уорън Г. Хардинг печели внушителна победа, което не е изненада за никого. Президентският мандат на Хардинг е белязан от корупция и скандали, които той се опитва да скрие от собствените си очи и да забрави, отдавайки се на пиене и игра на карти. Дали стресът допринася за преждевременната му смърт, не е съвсем сигурно, но това вероятно ускорява развитието на коронарно съдовото му заболяване, довело до апоплектичен удар, от който той умира на 2 август 1923 г. Уилсън го надживява — смъртта го спохожда на 3 февруари 1924 г. Случаят с Удроу Уилсън обаче е друг: влошаването на здравето му има наистина катастрофални политически последствия както за самия него, така и за страната, защото като личност и президент на САЩ значително превъзхожда Хардинг.