Като президент работи къртовски и през 1943 г., а и преди това, неговата издръжливост е подкопана, а решенията му са белязани от неувереност. (The Impact of Illness on World Leaders, p. 231–294.) Трудно може да се установи до каква степен влошаващото се здраве на президента повлиява върху неговите политически решения от периода непосредствено преди САЩ да влязат във Втората световна война и по време на войната, но се появяват признаци, че лидерските му способности по онова време започват да намаляват, поради което решителността, с която дотогава води своята политика, вече не е същата. Пример за това е непоследователното му отношение към Япония преди нападението на Пърл Харбър на 7 декември 1941 г., което му служи за оправдание да настоява САЩ да се намесят във Втората световна война.
Признаците на тези личностни промени у Рузвелт стават още по-забележими след Техеранската конференция през 1943 г., където той завързва сърдечно приятелство със Сталин, допринесло до известна степен за политиката, към която президентът се придържа две години по-късно в Ялта. След завръщането си оттам той изглежда „напълно изтощен“, „разглобен“ и „сякаш е на края на силите си“. В края на март 1944 г. един млад кардиолог от Националната болница в Бетесда, д-р Хауърд Бруън, го преглежда и установява, че президентът страда от хипертонична енцефалопатия на обменна основа, изразяваща се в моментни пристъпи на замъглено съзнание и лоша ориентация. Цветът на лицето му е синкав, краищата на пръстите на ръцете и устните му посиняват; дишането му е затруднено, което показва, че той страда от хронично белодробно заболяване и сърдечна недостатъчност, както и от високо кръвно налягане. Неговият лекар по онова време, д-р Рос Макинтайър, препоръчан му случайно от Кари Грейсън, който лекува Удроу Уилсън, повече или по-малко запазва в тайна тези резултати. Така вследствие от подвеждащите изявления на Макинтайър относно здравословното състояние на Рузвелт обществеността е напълно дезинформирана, подобно на случая със самия Удроу Уилсън две десетилетия по-рано. Това кара по-късно д-р Макинтайър да напише книга в свое оправдание — „Лекар на Белия дом“ (Ross McIntire, White House Physician. New York, 1946).
Но енцефалопатията и другите съпътстващи заболявания постепенно отслабват лидерските способности на Рузвелт и се отразяват негативно върху неговите решения по политически и военни въпроси. Това се изразява в появяващите се, макар и само от време на време, признаци на умора, неясно съзнание, интелектуални затруднения и поведенчески отклонения. Както се изразява Джим Бишоп, „понякога несъзнателно държи устата си отворена и не завършва мислите си, а наченатите изречения увисват във въздуха“. (Jim Bishop, FDR’s Last Year: 1 April 1944 — April 1945. New York, 1974.) Не е лесно да се дадат конкретни примери как подобни състояния се отразяват на обществената му дейност, но подкрепата, която Рузвелт дава на плана „Моргентау“ за бъдещето на Германия след войната204 по време на Квебекската конференция в края на август 1944 г., може да се приеме като илюстрация на казаното по-горе. Рузвелт без съмнение е вече много болен, когато приема и е избран за безпрецедентния в историята на САЩ четвърти президентски мандат.
Така че, когато през март отива на Ялтенската конференция с Чърчил и Сталин, изгледите за него не са никак добри. Д-р Роджър Лий от Бостън си спомня: „Той беше много раздразнителен и изпадаше в гняв, ако трябва да се съсредоточи върху нещо по-дълго. Поради това, ако възникнеше някакъв проблем, който изисква по-задълбочено обмисляне, той сменяше темата. Освен това не спеше добре.“ Лорд Моран, който придружава Чърчил на конференцията, описва Рузвелт като „много болен човек, който проявява всички симптоми на склерозирали мозъчни артерии в напреднал стадий, така че според мен той няма да живее повече от няколко месеца“. (Lord Moran, Winston Churchill, The Struggle for Survival, 1940–1965, p. 226.) „Кордел205 и аз сме на едно мнение по въпроса, че той е болен… и не трябва да бъде оставян да взема решения, които засягат както неговата страна, така и целия свят“ — пише видният американски политик и съвременник на събитията Джим Фарли. След завръщането си от Ялта президентът „прилича на жив труп“ и изпада в пълна апатия; речта му пред Конгреса представлява грозна картина — накъсана, безцелна и объркана.