Дори и след налагането на един по-научен подход към мозъчните и въобще към медицинските проблеми обясненията на човешките заболявания с помощта на теорията за хуморалната патология бавно отстъпва позициите си. „Меланхолията, или черната жлъчка, представлява естествена телесна течност — студена и суха, гъста, трудноподвижна, черна на цвят и с остър неприятен вкус.“ Това пише английският учен Валентин през 1612 г. в издадената от него книга „Кратък курс по природните науки“ и добавя: „Когато се усвои от организма, черната жлъчка става болестотворна и предизвиква полудяване.“
Винаги обаче е имало хора, които са убедени, че независимо дали теорията за лудостта като проява на темперамента на човека е правилна, или не, възникването на това човешко състояние не може да се обяснява само с чисто физически процеси и явления. Трябва да се отчитат и свръхестествените, извънземните измерения на проблема. Според тях лудостта се появява вследствие от специфично разположение на звездите или пък от прищевките на боговете. Човек полудява в резултат от въздействието на сили, които са извън него, и той се превръща в „обладан“ от това състояние; става жертва на сили, които му отнемат или размътват разсъдъка. Quern Jupiter vult perdere dementat prius. „Юпитер3 първо отнема разсъдъка на този, когото иска да погуби“ — гласи една древна поговорка, перифразирана от Джеймс Дюпорт, поет и дякон на Питърбъро от седемнадесети век. И наистина, мнозина по онова време смятат, че лудостта е Божие наказание. Тираничният вавилонски цар Навуходоносор е доведен до състояние на животински бяс4 и е представен в редица средновековни миниатюри като човек без дрехи и с разрошени коси, който в лудостта си стига дотам да се прехранва с цветя и треви. Английският крал Джон5 пък според някои хронисти от неговото време е напълно „обладан“ от лудостта или както се изразяват съвременниците му — plenus daemonio6. За Шарл VI Френски и Хенри VI Английски се говори едно и също нещо — че са „омагьосани“. Прикачването на прякора Екизадо7 към името на Карлос II Испански говори за един ексцентричен сценарий, в който болнавият крал играе главната роля. Но лудостта може да означава и точно обратното — знак за Божията благодат. Гласовете, които лудият човек чува, могат да идват и от Бога. В онези времена на искрена и дълбока вяра понякога лудият може да се превърне във вестител на Божията воля. Историите на християнските светци, както и тези, отнасящи се до светите люде от другите вероизповедания, са пълни с примери за мъже и жени, страдащи от тежки психически проблеми, но въпреки това ползващи се с почитта и уважението на другите като свети безумстващи, говорещи с гласа на Господа. Те имат славата на гадатели и пророци, а техните несвързани и дори нечленоразделни напеви — сякаш говорят на непознати за тях езици — предизвикват смущение у техните слушатели, които въпреки това им се възхищават и дори ги облажават.
Първите лекари на ренесансова Европа не са в състояние да лекуват лудостта по по-различен начин от физическите заболявания — с един ограничен набор от лечебни процедури, които познават. А това са пускането на кръв, правенето на клизма, даването на очистителни. Надеждата е някое от тези средства да доведе до възстановяване на нарушеното равновесие на телесни течности в организма. „За да се прочисти тялото от жлъчта и от черната жлъчка, след като сте сънували кошмар — съветва Чосър, — за Бога, вземете някакво слабително средство, като например лавър, столетник, росопас или отвара от бъз.“ (Кентърбърийски разкази, Разказ на манастирския капелан). И тъй като лудостта поразява най-първо главата, лекарите правят трепанации на черепа с надежда да понижат налягането, оказвано върху заболелия мозък и да го освободят от отровните течности и газове, натрупали се там и предизвикващи болестта. На Шарл VI Френски му правят разрез на тила, а Хенри VI Английски вероятно е бил лекуван по същи начин. Подобна операция е извършена и на Дон Карлос Испански. В своята книга Livre de Seyntz Medicines8 (1354) Хенри херцог на Ланкастър, съветва читателите си да налагат прясно заклан червен петел на главата на човек, страдащ от обезумяване, защото се смята, че топлата кръв на птицата ще проникне в мозъка и ще го освободи от опасните изпарения, които са предизвикали страданието му. Подобно лечение, само че с прясно заклани гълъби, се прилага и през седемнадесети век, когато по този начин се надяват да подобрят менталното и физическото здраве на Великия херцог на Тоскана, Фердинандо Медичи, както и на Карлос II Испански.