Усиление могущества Светлейшей республики тревожило итальянских государей, которые 10 декабря 1509 года собрались на заседание Камбрейской лиги, где было принято соглашение, и его подписали император Максимилиан, Людовик XII, Фердинанд Католический, Альфонсо Феррарский, требовавший Полезину и область Ровиго, а также и маркиз Мантуанский, желавший получить обратно прилегающие к его владениям территории, в частности озеро Гарда. Приблизительно четыре месяца спустя Юлий II, тщетно требовавший возврата городов и крепостей Романьи, в свою очередь присоединился к лиге. «Я подрежу когти льву Святого Марка», — заявил он Горджио Пизани, приближенному дожа Леонардо Лоредана, а тот ему ответил: «Мы сделаем Ваше Святейшество деревенским священником». После такого обмена вежливостями папа наложил интердикт на Венецию, однако Республика объявила отлучение от Церкви недействительным.
Чтобы привлечь к себе на службу феррарскую артиллерию, превосходившую артиллерию всех прочих государств Италии, папа провозгласил герцога Феррары гонфалоньером Церкви, выбрав своим посланцем Костабили, чтобы он передал государю Золотую Розу и ватиканское знамя. Альфонсо и Лукреция, которым были известны амбиции папы, охотно обошлись бы без этой почести. Однако Альфонсо, будучи вассалом церкви, был вынужден ее принять. Во главе 1500 солдат он отправился укреплять армию Его Святейшества и французские войска. Армии Людовика XII и герцога д'Эсте соединились сначала на берегах Адды, куда военачальник Светлейшей республики Альвиано тут же бросил своих бойцов «спешно и верхом, чтобы застигнуть противника в его лагере и его убежище». Знакомство с феррарской артиллерией стоило Альвиано больших потерь, недаром ее прозвали «дрожь земли». Она повергла в беспорядочное бегство его солдат, ей помог отважный авангард Байяра. После четырех дней противостояния 14 мая 1509 года венецианцы были разгромлены в Аньяделе. Поражение это показалось современникам столь же катастрофическим событием, что и битва при Каннах, когда в 216 году до Рождества Христова возле Барлетты Ганнибал разбил вдребезги римскую армию, а 50 тысяч воинов погибли. «В один день, — писал Макиавелли, — венецианцы потеряли то, что тяжелым трудом они собирали в течение восьмисот лет». Ее правительство было обязано вернуть завоеванные земли в Романье, города на материке, крепости Вероны, Виченцы и Падуи.
Лукреция, естественно, была в восторге от успехов, несмотря на то, что Изабелла сообщила ей о преступлениях французских войск, стоявших лагерем на территории Мантуи. Ее хорошее настроение омрачилось, когда воины Светлейшей республики вновь овладели Падуей, в особенности когда она узнала о том, что Франческо Мантуанский, отважно выдвинувшийся вперед со своим отрядом 9 августа, был захвачен врасплох на вражеской территории. В Изола делла Скала на Адидже его взяли в плен, заковали в цепи, привезли в Венецию и выставили на центральной площади.
Лукреция заказала молебны и велела своим дамам также молиться за него, она ухитрилась доставить ему в заточение послания и лекарства. Никто из феррарцев не упомянул об этой помощи, однако сам Франческо позднее рассказал о ней. Лукреция умела действовать, соблюдая полную тайну. В противоположность скромной деловитости феррарской герцогини Изабелла Мантуанская в данной ситуации видела лишь возможность наконец сыграть свою роль на политической арене, и даже венецианцы будут утверждать, что, дабы утолить свою жажду власти, она не сделает ни единого шага ради освобождения супруга, во всяком случае, в начале переговоров.
Восьмая беременность Лукреции подходила к концу. Ее сыну Эркуле теперь было шестнадцать месяцев, «он нежный и красивый, белый, как кислое молоко». Ее младший сын родился 25 августа и получил имя своего дяди, сладострастного кардинала Ипполито. Он был наделен удивительно светлым умом и в один прекрасный день сам стал кардиналом.
22 декабря одна из венецианских эскадр продвинулась по реке По вплоть до Полезеллы. Пушка Альфонсо, «Здоровяк», орудие огромных размеров, выстрелила по кораблям Светлейшей республики, в то время как Ипполито, оставив пурпурную мантию ради лат и шпаги, находясь на левом фланге феррарской армии, продемонстрировал не только свои воинские способности, но и талант полководца. В перерыве между двумя штурмами он отправил Лукреции следующую записку: «Еще до наступления вечера венецианская армия будет разбита вдребезги, да поможет нам Господь». Победа действительно была полной. Среди трофеев насчитывалось восемнадцать галер, пять кораблей, двадцать восемь артиллерийских орудий, сто сорок мортир, здесь были оружие, знамена и многочисленные пленники. На главном корабле, поднимавшемся вверх по реке По, к Ферраре, восемьдесят четыре воина почетного караула размахивали стягами со знаками отличия гонфалоньера Церкви и орлами династии д'Эсте. Город ликовал.