Чтобы удалиться от суеты жизни, Лукреция, руководимая Лодовико делла Toppe, в 1518 году произнесла обеты Третьего ордена францисканского братства. Она все слабела, все ее усилия были направлены на благо ее детей и супруга. Последний только что вернулся в герцогство после визита в Блуа, где Франциск I подтвердил, что Феррара находится под его королевской защитой. Лев X, идя по стопам Александра VI, пытался передать трон своему племяннику Лоренцо Медичи, принцу слабому и ненадежному (он умер во Флоренции 4 мая 1520 года несколько дней спустя после смерти своей жены, Мадлен де ла Тур д'Овернь; их дочь прославится под именем Екатерины Медичи, королевы Франции). Отнятое у законных наследников Урбинское герцогство было первым этапом в осуществлении замыслов Льва X, и вследствие этого положение Феррарского герцогства становилось неопределенным. И Альфонсо понимал, что однажды он может остаться без помощи Лукреции, так необходимой ему. Ей было тридцать девять лет, и она была беременна в одиннадцатый раз. Ее худоба, заострившиеся черты лица, бледность и круги под глазами, казалось, возвещали о близком конце. Ее слабость в конце концов вынудила ее лечь в постель, и Альфонсо, сидя у ее изголовья и стараясь ее ободрить, рассказывал ей о том, каким авторитетом она пользуется при французском дворе. Действительно, военные послы, художники и ученые мужи не переставали восхвалять ее и без конца превозносили «добрую герцогиню Феррарскую, жемчужину этого мира». Так брак, поначалу вызывавший у Альфонсо чувство неловкости, стал для него чем-то гораздо большим, чем брак по любви.
29 марта умер Франческо Гонзага, которого, как было известно, подточила «неаполитанская болезнь». 31 марта Лукреция писала своей золовке Изабелле:
Жестокая утрата, которую вы понесли вследствие смерти вашего светлейшего супруга, причинила мне такую боль и так меня опечалила, что теперь я сама нуждаюсь в утешении, чтобы дать его другим, в особенности Вашей Светлости, чья огромная утрата, должно быть, вызвала сильнейшие страдания. Я соболезную вам в этом несчастье и не могу выразить, насколько оно меня печалит. Но это свершилось, Господу было угодно призвать его к Себе, поэтому мы должны покориться его воле, и я прошу и умоляю Вашу Светлость перенести этот удар с твердостью, как и подобает вашей мудрости. Я верю, что вы сможете смириться^.
В этом письме, соответствующем обстоятельствам, покорность Богу не мешает Лукреции проявлять твердость. По мнению герцогини, смерть способна избавить Франческо от разочарований, тогда как Изабелле она представляется долгожданной возможностью взять власть, что позволит ей изгнать советника мужа, ненавистного Толомео Спаньоли. Эйфория вдовы продлится недолго: ее сын Федерико, новый маркиз Мантуанский, вскоре захочет править самостоятельно.
Роды, ожидаемые в конце июня, обещали быть трудными, и Лукрецию даже мучил вопрос, не навлекли ли проклятие на ее голову распри Феррарского герцогства со Святым престолом. Поэтому она написала Никколо Мария д'Эсте, епископу Адрии и двоюродному брату Альфонсо, чтобы он выхлопотал для нее благословение папы. Последний, немедля вняв просьбе, ответил: «Ах, она беременна, да хранит ее Господь». Лукреция немного повеселела, но ее физическое состояние оставалось прежним. С приближением родов боли все усиливались, и она больше не покидала постели.
Ее врачи, Пальмарино и Боначчоло, чтобы облегчить ей страдания, намеревались ускорить течение родов. Однако схватки начались внезапно, и 14 июня родилась слабенькая девочка, которую не удавалось накормить и которая, казалось, не желала жить. Ее окрестили в ту же ночь. Едва приняв причастие, девочка умерла, а у Лукреции началась родильная горячка. Толстые стены не могли защитить комнату от летней жары, отчего еще больше усиливалась головная боль. Тяжелые длинные волосы причиняли Лукреции страдания, и пришлось их обрезать.
День и ночь Альфонсо сидел у ее постели под изумленными взглядами придворных, и, поскольку состояние его жены ухудшалось, он велел всем молиться и устроил крестный ход. «Его Светлость в жестокой печали, — писал оратор Мантуи Изабелле, — несколько дней он был очень болен, но, несмотря на лихорадку, последовал за священниками, что доказывает, сколь сильную любовь он питает к герцогине». Население Феррары стекалось в церкви молиться о ее выздоровлении.