Таким образом, церковная карьера Родриго с самого начала складывалась весьма удачно. Он стал кардиналом в двадцать пять лет и благодаря влиянию дяди получил должность вице-канцлера церкви, по словам какого-то завистливого современника, означавшую «второе папство». Родриго был великолепным прелатом. Прекрасный оратор, невероятно привлекательный и внушающий симпатию, Родриго единственный из семьи умудрился, не вызывая ненависти, использовать каждое из предоставленных ему жизнью преимуществ. В этом он был полной противоположностью брату Педро Луису, который занимал невероятное количество должностей, в том числе главного капитана церкви и префекта Рима, но при одном взгляде на него у всякого сразу же возникала ненависть к этому человеку.
И вот наступил день, когда папа Каликст III заболел. Мрачное великолепие в испанском стиле сопровождало его длительную агонию. Окруженный родственниками, капелланами и наиболее преданными соотечественниками, денно и нощно при свечах читавших псалмы, папа, в то время как по городу ползли слухи, вызывавшие волнения и беспорядки, лежал, прощаясь с этим миром. Педро Луис чувствовал, что ему грозит опасность; он понимал, что пробил час расплаты, и обдумывал грандиозные планы по нейтрализации действий своих врагов. А вот у Родриго, впервые продемонстрировавшего благоразумие и предусмотрительность, имелись иные соображения. Педро Луис, префект Рима и капитан церкви, в последний день жизни папы Каликста III бежал из города с помощью кардинала Родриго и Барбо, кардинала Венеции, которые сопровождали его до дороги на Остию, где оставили сражаться в одиночку. Преследуемый Орсини, преданный собственными солдатами, Педро Луис разыграл свою последнюю карту с характерной для него решительностью, бросив вызов судьбе. Вместе с несколькими верными сторонниками он сумел скрыться в крепости Чивитавеккья, чтобы дождаться там момента, когда можно будет вернуться в Рим. Но 26 сентября 1458 года Педро Луис умер при невыясненных обстоятельствах.
Тем временем среди возникших волнений и беспорядков Родриго, сохраняя спокойствие, отправился в собор Святого Петра, чтобы помолиться за умирающего папу: собственный престиж защищал его куда больше, чем кардинальский пурпур. Он отдал на разграбление свой дворец, рассудив, что буйствующая толпа удовлетворится грабежом, и оказался прав; ни в чем ином он не пострадал, хотя даже его итальянские друзья и чужеземцы Борджиа подвергались преследованию и уничтожению. Когда последние признаки жизни исчезли с лица Каликста, его домочадцы, включая родственников, друзей и даже сестер, в панике бросили папу. В отличие от всех Родриго оставался рядом с ним до его последнего вздоха.
Следующим папой стал Энеас Сильвиус Пикколомини, принявший имя Пия II. Это был творец, философ и блестящий гуманитарий, имевший причину испытывать к Борджиа благодарность, поскольку Родриго подал за него решающий голос в конклаве. Пикколомини был не их тех, кто забывал людей, оказавших ему поддержку. Тем не менее его знаменитое письмо с предостережением кардиналу Борджиа является одним из наиболее откровенных документов, характеризующих образ жизни Родриго. Письмо, собственноручно написанное папой в июле 1460 года, адресовано в Сиену, где в то время находился кардинал.