Перейдя к более приятной теме, Лукреция поблагодарила ее за рецепт настойки (el Juleppo), который Изабелла прислала ей в надежде, что она укрепит здоровье герцогини Феррары. Лукреция чувствовала себя неважно, с тех пор как Изабелла уехала, но была уверена, что Juleppo поможет ей, «потому что настойку прислали Вы, любящая меня как сестру. Я скоро ею воспользуюсь, как только погода станет немного прохладнее». Она не знала, что с ней не так. но шутила: должно быть, как поет «Катерина (одна из ее певиц), “такова воля судьбы”». За последние несколько лет Проспери все чаще ссылается на плохое здоровье Лукреции. 4 марта он написал, что Альфонсо, охотившийся с соколами в Барко и собиравшийся идти на волка, отложил свои планы из-за слабого здоровья Лукреции. Она даже вынуждена была нарушить пост.
Тем не менее пять дней спустя герцогиня вновь появляется в обществе. 14 марта Лукреция послала в Неаполь гонца. Проспери предположил, что целью были переговоры относительно «ее брата, дона Джованни», хотя более вероятно, что речь шла о Родриго Бисельи. Джованни Борджиа, как и Родриго Бисельи, находился под опекой кардинала Козенца, а в ноябре 1501 года вторым его опекуном стал Ипполито д'Эсте (сделано это было, вероятно, в преддверии бракосочетания Лукреции с Альфонсо). В душе Джованни так и остался испанцем и подписывался: «Дон Хуан де Борджиа». Письмо его к Альфонсо с соболезнованиями по случаю смерти Лукреции написано не по-итальянски, а на кастильском наречии, корявым детским почерком. Альфонсо с трудом переносил этого члена семьи Лукреции. Зато ему нравился сын Чезаре, Джироламо, он взял его к себе, после того как Альберто Пио уехал из Карпи в Рим. Джованни Борджиа правильнее было бы назвать обузой. Он вернулся в Феррару, потому что в мае кто-то из его слуг убил человека, нанятого в услужение к сыновьям герцога. Возмущенный «жестоким и вызывающим случаем», затрагивающим его семью, Альфонсо вознамерился арестовать его и предал пыткам других слуг Джованни, заподозренных в том, что они способствовали побегу обвиняемого. В июне Проспери доложил, что Лукреция тоже разгневана: «Альберто Петрато, слугу госпожи герцогини, посадили в тюрьму за то, что он помог скрыться слугам дона Джованни [Борджиа], убившим на площади человека, нанятого в услужение сыновьям герцога. Похоже, Ее Светлость до сих пор на него очень сердита». Тем не менее Лукреция, со свойственным ей милосердием, позднее освободила заключенного. Джованни Борджиа уехал в Рим, не дождавшись возвращения герцога из Венеции, «все решили, что сделал он это, оттого что герцог более к нему не расположен». Он оставался в Риме до начала сентября. Проспери сообщает, что в это время король Франции выделил ему субсидию и готов взять его к себе придворным. Когда Альфонсо приехал к королю, Джованни был для него источником постоянного раздражения, и только глубокая привязанность к Лукреции заставила его хлопотать за недостойного юнца. Александр Борджиа, его отец, назначил его, еще младенца, герцогом Камерино, и среди бумаг Лукреции имелось несколько документов, доказывающих это, но с падением Борджиа семья Варано, свойственники Эсте, быстро вернули себе эту собственность.
Лукреция хлопотала не только о безответственном сводном брате, она защищала также интересы другого брата, Родриго Борджиа, ребенка Александра, рожденного им в последний год папства. Из двух писем преданного семье Борджиа Хуана Лас Касаса, написанных в мае и сентябре 1518 года, выясняется, что Родриго Борджиа уехал из Рима в Салерно (в Неаполитанском королевстве). Лукреция в письме потребовала, чтобы ей докладывали, как продвигается его учеба. Хуан Лас Касас привел различные отговорки, в том числе и болезнь, помешавшие ему ответить вовремя. Он выразил большое желание приехать в Феррару, навестить герцогиню и «поговорить о старых временах». В сентябре Лас Касас снова письменно заверил Лукрецию в том, что капеллана, посланного по ее желанию к дону Родриго в качестве учителя, проинструктировали, чтобы он воспитывал мальчика «в любви и страхе перед Богом» и заставлял бы его ежедневно читать молитвы.
Двое внебрачных детей Чезаре, Джироламо и Камилла, находились в Ферраре под присмотром Лукреции. Джироламо был пажом при дворе, Камилла стала монахиней в Сан Бернардино. Родились они между 1501 и 1502 годами, об их матерях ничего не известно, хотя в документе 1509 года, узаконивающем права Камиллы, Лукреция констатировала, что девочка — дочь Чезаре и замужней женщины, пожелавшей остаться неназванной. Единственным законным ребенком Чезаре была его дочь от Шарлотты д'Альбре — Луиза, она родилась в мае 1500 года, и отец никогда ее не видел. Он умер, когда девочке было около семи лет. Луиза ни разу не приезжала в Феррару, но послушно писала письма тете Лукреции. Замуж вышла в семнадцать лет за пожилого солидного военнослужащего и придворного, Луи де Тремуйля. Лукреция, судя по расходным ее книгам, поддерживала связь также с вдовой Хуана Гандийского и его сыном.