Но разнообразие, которое можно наблюдать при сравнении геномов различных индивидов, не ограничивается только SNP. Каждый из нас в равной степени отличается от референсной последовательности на приблизительно 450 000 коротких вставок или выпадений участков генома (иначе говоря, «инсерций» и «делеций», вместе называемых «инделы»), то есть участков ДНК, состоящих как минимум из 50 нуклеотидов, которые вставлены или удалены из последовательности ДНК. К этому добавляется особая форма генетической изменчивости, важность которой в последние годы стала очевидной: изменения “структуры” генома. Сюда относятся делеции или дупликации: ученые говорят о «вариации числа копий» (или по-английски copy number variation, CNV). Они различны у каждого индивида и влияют на число копий одного и того же гена или фрагмента хромосомы.
Вариации числа копий (CNV) в значительной степени способствуют разнообразию генома человека и, следовательно, особенно актуальны для медицинской и популяционной генетики. Последние исследования показали, что CNV могут не только влиять на дозу гена[31], но и перестраивать механизмы регуляции экспрессии генов, изменяя количество копий регуляторных элементов или модифицируя трехмерную структуру генома. В геноме присутствуют, хоть и в меньшем количестве, и другие формы структурных вариаций, например, большие инсерции, хромосомные перестройки или перемещения мобильных[32] элементов.
Наконец, последняя форма изменчивости касается повторяющихся последовательностей ДНК, или тандемных повторов. Если размер одного повторяющегося фрагмента составляет от 1 до 6 нуклеотидов, то тандемные повторы называют микросателлитами, а если от 7 до 49 нуклеотидов, то мини-сателлитами. Особенно много в геноме человека микросателлитов – несколько сотен тысяч. Благодаря быстро происходящим в них мутациям они часто используются для сравнения родственных популяций, а также в судебной медицине. Микросателлиты, находящиеся в кодирующих участках генов, ученые связали с более чем 40 моногенными заболеваниями, в том числе нейродегенеративными болезнями – как, например, болезнь Хантингтона или Кеннеди; микросателлиты, локализованные в некодирующих участках, могут влиять на уровень экспрессии гена.
На сегодняшний день геномные исследования и работа международных консорциумов позволили выяснить, что каждый человек отличается от референсной последовательности генома приблизительно 10 000 мутаций типа миссенс (меняющих смысл кодона), а также является носителем от 250 до 300 генетических вариантов, приводящих к потере генов, и от 50 до 100 мутаций, которые связаны с генетическими заболеваниями. К счастью, в большинстве случаев эти вредоносные мутации находятся в гетерозиготном состоянии[33], и, как следствие, болезнь не проявляется. Мы также знаем, что в различных человеческих популяциях количество вредоносных мутаций меняется на протяжении их истории.
Человек не произошел от обезьяны… он и есть обезьяна!
Еще один вопрос, неотступно преследующий человека как минимум последние пару столетий, начиная с Дарвина, – это родство с обезьянами. Этот вопрос регулярно поднимали противники Дарвина, при этом изображая его самого в виде обезьяны. Ими руководили идеологические мотивы: необходимость развенчать эволюционные теории, выдвигая тот аргумент, что обезьяны как низшие существа не могли быть близки к человеку, которого Бог поместил в центр мироздания. Хотя Дарвин нигде не утверждает, что человек «происходит» от обезьяны, он только говорит, что человек «имеет родство» с обезьяной. В первых его работах прослеживается лишь намек на обезьян, но в одной из своих поздних книг – «Происхождение человека и половой отбор», вышедшей в 1871 году, Дарвин излагает филогенетическую[34] теорию происхождения человеческого вида, основанную главным образом на сравнительной анатомии, где подчеркивается большое сходство между человеком и обезьянами Старого Света, или узконосыми обезьянами. Тем не менее, настаивает Дарвин, «мы не должны, однако, впасть в ошибку, предполагая, что древний родоначальник всей группы обезьян, не исключая и человека, был тождествен или даже только близко сходен с какой-либо из существующих ныне обезьян». В этой книге Дарвин утверждает, что человек является обезьяной и принадлежит к узконосым обезьянам, так же, как шимпанзе, гориллы и орангутаны.
33
Гетерозиготное состояние – это состояние, при котором одна копия гена «работает», обеспечивая нормальную функцию, а вторая копия гена «не работает» по причине возникшей в нем поломки (мутации). (