Наступне десятиліття Булгаков веде боротьбу за право на творче існування. Створені ним у ці роки п’єси — «Адам і Єва» (1931), «Блаженство» (1934), «Іван Васильович» (1935), «Олександр Пушкін» (1936), «Батум» (1939) — так і не були поставлені. У 1936 році, після шестирічної боротьби автора за право на життя п’єси «Кабала святош» («Мольєр») її нарешті побачили глядачі. Однак відбулося тільки сім вистав цього спектаклю, бо і його зняли після появи редакційної статті в «Правде» «Зовнішній лиск і фальшивий зміст». Сценічна доля «Кабали святош» стала причиною розриву Булгакова з театром, якому він віддав чимало творчих сил і впродовж десятиліть був пов’язаний творчими зв’язками з багатьма його представниками. Розрив із МХАТом став поштовхом до створення роману про театр, що був пізніше названий «Нотатки покійника» («Театральний роман»). У цьому, багато в чому біографічному, романі відтворена ситуація, коли художник опиняється на межі творчої загибелі і вчиняє самогубство. Основними мотивами «Театральний роман» відгукується на відступництво мхатівців при постановці п’єси про Мольєра від правди творчості.
Остаточно розлучившись із Художнім театром, Булгаков на пропозицію диригента С. Самосуда влаштовується на роботу у Великий театр лібретистом-консультантом.
Останні роки життя письменника були віддані його роботі над романом «Майстер І Марґарита», яку доводилося суміщати з нервовою і виснажливою діяльністю постановника оперних спектаклів. Здоров’я Булгакова постійно погіршувалося, і восени 1939 року О. С. Булгакова була змушена взяти офіційну довіреність на ведення чоловікових справ, бо він повністю втратив зір. Востаннє Булгаков диктував дружині поправки до тексту «Майстра і Марґарити» 13 лютого 1940 року. А 10 березня його не стало. Як свідчать щоденникові записи О. С. Булгакової, серед прощальних слів Михайла Опанасовича були такі: «Я хотів служити народові…». Урна з прахом Булгакова похована на Новодівочому кладовищі в Москві.
Творча біографія Булгакова — прозаїка і драматурга — починається після його переїзду до Москви. У 1922 році він отримує звістку про раптову смерть матері від висипного тифу. Це загострює його враження від київських років життя і дає додатковий імпульс до раніше задуманої роботи над романом «Біла гвардія». Свій перший значний твір Булгаков створював в обстановці крайньої злиденності у вільний від репортерської діяльності час, ночами сидячи за письмовим столом в неопалюваній кімнаті. Робота над рукописом роману завершилася в березні 1924 року, проте опублікувати його в повному обсязі письменник не зміг. «Білу гвардію» друкували 1925 року в журналі «Россия», але заключна частина твору так і не дійшла до читача, позаяк весь наклад чергового номера «России» було вилучено з цензурних міркувань.
В основу «Білої гвардії» покладені події, пов’язані з наслідками Брестської угоди і її розриву Радянським урядом 13 листопада 1918 року. Жертвами суспільно-політичних подій стали тисячі офіцерів колишньої царської армії, гімназистів і студентів. Історичною точкою відліку в романі Булгакова є момент взяття Києва військами головного отамана Директорії Української Народної Республіки С. Петлюри, що 14 грудня 1918 року скинули владу гетьмана Скоропадського. На початку лютого 1919 року війська Директорії покинули Київ під натиском Червоної Армії. Історична хронологія цих подій осмислена автором «Білої гвардії» в координатах біблійного міфу; від майбутнього Різдва до Стрітення. Основні мотиви твору сконцентровані у двох епіграфах. Перший — опис бурану з «Капітанської доньки» О. С. Пушкіна — укорінює події булгаковського роману в російській історії. Пушкінська філософія історії, в якій розуміння невідворотності народного бунту поєднується з побоюваннями перед його руйнівною силою, була близька і Булгакову. Цей епіграф ніби подовжує історичний час. Другий епіграф біблійний: «І суджено мертвих, як написано в книгах, за вчинками їхніми». У ньому звучить мотив провини, розплати, моральної відповідальності людини за справи свої.