Следующему папе — Бенедикту XII — было не до того: все его внимание отвлекал англо-французский конфликт вокруг претендента на престол Франции, разгоревшийся в Столетнюю воину (1337—1453). Народы Средиземноморья оказались вынужденными защищаться собственными силами. На протяжении десяти лет госпитальеры ограничивались незначительными операциями, которые никак нельзя охарактеризовать как обещанное крупномасштабное наступление на ислам.
Военная деятельность родосских рыцарей несколько активизировалась в середине 1344 г., а в сентябре того же года последовала первая крупная удача: в составе объединенного флота Кипрского королевства, Венеции и Рима им удалось захватить порт и одну из крепостей Смирны, принадлежавшей турецкому эмиру Умур-паше. Эта победа вызвала необычайный подъем на Западе. Новый папа Климент VI, воспользовавшись воодушевлением, царившим в европейских столицах, пытался было прекратить Столетнюю войну, а ресурсы воюющих стран направить на организацию крестового похода против «неверных», но его затея провалилась.
Когда эйфория улеглась, выяснилось, что успех «христианского воинства» носил неполный и временный характер. Укрепления Смирны состояли из так называемых нижней и верхней крепостей; европейцам же удалось овладеть лишь нижней, в которой они оказались отрезанными от суши. Иоанниты играли основную роль в обороне крепости, и родосский рыцарь Жан де Бьянра, приор Ломбардии, был назначен главнокомандующим (capitaneus armatae generalis) силами защитников. Госпитальеры и далее практически в одиночестве выдерживали осаду Умур-паши, остальные же участники «святой коалиции» своих обещаний не сдержали.
В 1347 г. флотилия ордена в сражении при о. Имроз разбила соединение турецких кораблей, уничтожив около ста судов противника, однако на положении осажденного гарнизона в Смирне это никак не отразилось. Великий магистр Дьёдонне де Гозон (1346—1353) пытался найти выход из тяжелой ситуации и вступил в переговоры с эмиром, но под давлением «святого престола» вместо заключения мирного договора с правителем Смирны ему пришлось вступить в новый союз с Венецией и Кипром для борьбы с мусульманским Востоком (1350 г.). Госпитальеры при этом обязались выделять ежегодно 3 тыс. флоринов на содержание постоянного гарнизона в Смирне и три галеры для патрулирования в районе Восточного Средиземноморья.
Коалиция возобновлялась дважды — в 1353 и 1357 гг., — но не дала никаких положительных результатов, чему немало способствовала ожесточенная торговая война между Венецией и Генуей. Вынужденное бездействие иоаннитов опять стало будоражить умы в Европе. Великий Петрарка писал: «Родос — щит веры — пребывает без ран и без славы». Особое нарекание это вызывает у римской курии, которая грозит госпитальерам то лишить их бывших владений тамплиеров, якобы необходимых для организации нового более боевого ордена, то перевести резиденцию великого магистра в Смирну.
Одновременно папа Иннокентий VI (1352—1362), как отмечал итальянский хронист XVI в. Джироламо Босио, вынашивал планы другого характера. На протяжении столетий папство лелеяло мысль подчинить Византию своему влиянию, распространить католицизм на страны Восточной Европы. Ослабевшая Византийская империя представляла, по мнению Иннокентия VI, отличную мишень для папской экспансии, осуществить которую и были призваны родосские рыцари. В свою очередь, иоанниты тоже не возражали против подобных планов, стремясь расширить владения ордена, уже существовавшие в Морее. Переписка 1356—1357 гг. между Иннокентием VI и великим магистром ордена свидетельствует о том, что обе стороны всерьез рассматривали возможность проникновения иоаннитов на Пелопоннес, на сей раз — мирным путем. Предполагалось, что рыцари просто… купят Ахейское (Морейское) княжество, но в самый последний момент сделка не состоялась.
Пока Родосское братство торговалось за новые земли, турки продолжали свою экспансию: в 1354 г. они заняли важный опорный пункт на европейском берегу Дарданелл — порт Галлиполи и приступили к завоеваниям на Балканском полуострове. Казалось бы, в такой ситуации христианское милосердие должно было возобладать над религиозными разногласиями и Запад мог протянуть руку помощи своим восточным соседям. Но нет, папа прежде всего выставляет условие: византийская церковь обязуется вступить в унию с Римом и признать над собой власть папы, а уж затем он санкционирует помощь католических государств. Свои слова «святой престол» воплощает в дела и в категорической форме запрещает госпитальерам оказывать содействие византийским императорам до тех пор, пока они не согласятся на это условие.
Миссия папского легата Пьетро Томаса, направленного в 1359 г. в Константинополь для официального оформления соглашения об унии двух церквей, оказалась безуспешной. Легат не сумел правильно оценить ситуацию, сложившуюся на Балканах, и вместо решительных действий против турок увлекся бесплодной идеей борьбы со «схизматиками» (православными), выдвинув при этом заведомо неосуществимый лозунг возврата Иерусалима. Бросив своего союзника Венецию на произвол судьбы, Родос и Кипр объединяются для крестового похода против Египта, где опять, как много лет тому назад, их привлекает богатая Александрия.
4 октября 1365 г. с благословения Пьетро Томаса кипрско-родосская флотилия вышла из гавани Родоса и тайно направилась к берегам Египта. 10 октября Александрия была взята стремительным штурмом, за которым последовали разгром и разграбление города; в порту Александрии были сожжены все египетские корабли. Опасаясь ответного удара, великий магистр срочно вызвал на Родос из Европы около ста рыцарей-госпитальеров и взял с кипрского короля Пьера де Лузиньяна, главного организатора нападения на Египет, обещание в случае необходимости оказать помощь ордену. До нападения на Родос дело, однако, не дошло, а в середине 70-х годов ордену удалось добиться мира с египетским султаном.
Впрочем, родосские рыцари и сами были не рады затеянной авантюре. Их во все меньшей степени привлекала ратная слава, когда расширялись возможности для обогащения мирным путем. «Воинство божье» было не прочь и прикупить земель, и дать деньги в рост, и пуститься в выгодные торговые операции. Наряду с военным флотом Родос обзавелся и торговыми судами, перевозившими европейские товары на Восток (ткани, изделия из металла), а из Египта доставлявшими в Европу пряности и предметы роскоши. Во Франции и в Италии госпитальеры открыли торговые конторы, через которые сбывали сахар, производимый на Кипре и Родосе.
Во второй половине XIV в. у ордена насчитывалось 656 командорств, приносивших доход в 45 тыс. флоринов ежегодно. Во главе каждого командорства стоял прецептор, имевший собственную резиденцию, которая состояла из усадьбы с вместительным домом, конюшнями и церковью, а также госпиталя и помещений, где проживали братья, их оруженосцы и слуги. Иногда в командорствах селились (с разрешения прецептора) так называемые «пенсионеры», т.е. миряне, которых орден брал на свой «пенсион». При этом имущество «пенсионеров» переходило во владение иоаннитов. Кстати говоря, каждый, кто вступал в ряды рыцарей, обязан был сделать «достойный» вклад в казну ордена в виде денег или какого-то имущества, которыми орден распоряжался при жизни брата и полностью брал в свою собственность после его кончины.
Командорства административно подчинялись приорствам или великим приорствам (в зависимости от значимости). В функции приора (великого приора) входили поддержание дисциплины среди рыцарства, набор новых членов, регулярный созыв местных капитулов (не реже одного раза в три года) и — самое главное — сбор ежегодных денежных взносов и пожертвований в пользу ордена, которые затем отправлялись на Родос в распоряжение Монастыря (так именовалась резиденция ордена). Верхушка иоаннитов, проживавших в европейских странах, вела жизнь, мало чем отличающуюся от жизни других феодальных сеньоров. Прецепторы и приоры заседали в парламентах, творили суд, занимали различные должности при королевских дворах. Единственным их отличием и преимуществом являлось то, что, как правило, они были освобождены от уплаты королевских и церковных налогов.
Постоянное покровительство «святого престола», продолжавшего носиться с замыслами новых крестовых походов и рассматривавшего орден иоаннитов как свою единственную постоянно мобилизованную военную силу, привело к тому, что госпитальеры смогли не только отстоять у европейских владык свое право на существование, но и постепенно набрать прежнюю силу. В 1335 г. они расплатились с долгами, а в 1343 г. во флорентийских банках у ордена уже лежал золотой запас в 360 тыс. флоринов. Даже несмотря на финансовый крах, последовавший за банкротством банкирских домов Барди и Перуцци, где находилась часть этого запаса, ордену удалось выдержать материальные трудности и восстановить потерянное.