В 1447 году Евгений IV скончался, и на папский престол под именем Николая V действительно взошел Парентучелли. Казалось, позиции Козимо в качестве папского банкира вновь окрепли. Впрочем, дружба этих двух людей отнюдь не ограничивалась общими денежными интересами. Новый папа обговаривал с Козимо свои планы создания Ватиканской библиотеки, по образу и подобию библиотеки Медичи. Равным образом совпадали устремления обоих к достижению мира в Италии «без использования оружия, кроме как Христова», хотя Козимо преследовал более светские цели, имея в виду не только мир, но и процветание. Стоит добавить также, что именно Николай V познакомил Козимо со своим другом из Сиены Энеем Пикколомини, который одиннадцать лет спустя, в 1458 году, станет папой под именем Пия П.
Если Николай V стал первым папой, бывшим также и гуманистом, то Пий II сделает еще один шаг вперед и станет первым гуманистом среди римских понтификов. Но не одна лишь безусловная вера в гуманистическое учение делает этот выбор столь удивительным. Пикколомини было больше сорока лет, когда он принял постриг, а до того успел приобрести заслуженную репутацию как выдающегося латиниста, так и не менее выдающегося любителя женского пола. Его эротическая повесть «История двух влюбленных» и искрометные стихи на латыни привлекли внимание императора Фридриха III, и он назначил Пикколомини поэтом-лауреатом. Что же касается посвящения в духовный сан, то тут, кажется, Пикколомини просто удовлетворял свое тщеславие, ибо на поведение его этот шаг практически не повлиял. Правда, теперь он использовал свои широкие гуманистические познания для сочинения ряда более серьезных работ, таких, например, как новаторская для того времени книга по географии, озаглавленная «Об Азии», — впоследствии она вдохновит Христофора Колумба на поиски западного морского пути в Китай.
В возрасте пятидесяти трех лет Пикколомини наконец утолит свое тщеславие и станет папой. Но к великому разочарованию Козимо новый понтифик открыл счет курии в банке своей родной Сиены, хотя личный счет сохранил в римском филиале банка Медичи. Козимо сразу же затеял целую интригу, чтобы заставить Пия изменить свое решение. Когда тот, вскоре после избрания, проезжал через Флоренцию, Козимо, устроил шикарное представление: при свете фонарей на площади перед Палаццо делла Синьория был разыгран рыцарский турнир, а в маскараде участвовал девятилетний внук Козимо (будущий Лоренцо Великолепный). Накрыли ломящиеся от яств столы, где избранным гостям предлагались лучшие вина и самые красивые во Флоренции куртизанки.
К этому времени Козимо сильно постарел, его начали донимать приступы подагры и артрита. Потому, будучи представлен папе, он не мог приветствовать его сколько-нибудь достойным образом — физическое состояние не позволяло ни встать, ни опуститься на колени. Козимо отделался шуткой, оба посмеялись, но цели своей ему достичь не удалось — счет курии остался в Сиене. Однако же Козимо вновь предпринял некоторые шаги, и к тому времени, когда пять лет спустя Пий II умер, он успел снискать расположение очередного папы, Павла II, и уж на сей раз счет курии вернулся в банк Медичи.
Под конец жизни Козимо проводил все больше и больше времени в своих поместьях в долине Муджелло с ее чистым горным воздухом. Он поднимался с рассветом, шел в виноградник подрезать лозы, либо в винный погреб, либо в поле, на сбор маслин и только потом просматривал почту, доставленную из города. Вечерами он беседовал о Платоне с Фичино, чей домик располагался поблизости; время от времени тут проходили заседания так называемой Платоновской Академии, основанной Козимо специально для обсуждения сочинений философа. Зимой эти заседания собирались регулярно в палаццо Медичи (на них приходили многочисленные друзья Козимо — гуманисты), а летними вечерами — чаще всего в саду под башенками его загородной виллы в Кафаджоло (в новейших исследованиях подвергается сомнению само существование Платоновской Академии, но бесспорным представляется, что члены флорентийского кружка гуманистов более или менее регулярно собирались на полуформальной основе для обсуждения вопросов античной философии, и эти собрания и получили имя Платоновской Академии).