Будущая жена Козимо Маргарита Луиза была дочерью Гастона, герцога Орлеанского, а посредником в заключении брака выступил кардинал Мазарини, первый министр Людовика XIV, взошедшего на французский трон в 1643 году, после смерти своего отца, Людовика XIII, сына Марии де Медичи. Мазарини хотел стать папой и частным образом дал понять Фердинандо II, что ценой брака будет поддержка Медичи на выборах понтифика.
Во Флоренции слышали, что Маргарита Луиза — девушка «с каштановыми волосами, зеленовато-голубыми глазами и добрым, кротким нравом». Что касается нрава, то дело обстояло прямо противоположным образом. Маргарита Луиза была своенравным, исключительно испорченным подростком, привыкшим всегда стоять на своем. В ту пору она была влюблена в своего восемнадцатилетнего кузена Шарля Лотарингского и хотела выйти за него замуж. Даже мать Маргариты Луизы герцогиня Орлеанская выступала против брака дочери с неведомым итальянцем, но Мазарини путем подкупа привлек ее на свою сторону.
Брачный контракт был подписан в январе 1661 года, церемония бракосочетания (заочная) была намечена на апрель. В ту пору королевские бракосочетания радикально отличались от нынешних и даже в лучшие времена порождали, должно быть, немалые психологические трудности.
По заключении этого заочного брака Маргарита Луиза должна была проследовать в Италию, почувствовать вкус замужней жизни и только потом познакомиться с мужем.
С самого начала Маргарита Луиза страстно противилась будущему замужеству. В марте 1661 года умер кардинал Мазарини, после чего герцогиня Орлеанская сразу же обратилась к королю с просьбой расторгнуть этот брак. Людовик XIV и слышать ничего не хотел. Тогда Маргарита Луиза сама отправилась к нему и, упав на колени, умоляла не заставлять ее выходить за Козимо. Но король оставался непреклонен, заочный брак был торжественно «отпразднован» в Лувре, и Маргарита Луиза, «рыдая у всех на глазах», отбыла во Флоренцию. Юной девушке и впрямь выпал тяжелый жребий, и упрямый характер только усугублял его. Ненадолго она ожила, лишь когда в Марселе проводить ее неожиданно для всех появился Шарль Лотарингский, но в конечном итоге от этого стало только хуже. Когда Маргарита Луиза отплывала на украшенной гирляндами и разноцветными лентами галере в Ливорно, происходящее могло показаться сказкой, только с дурным концом.
Вернувшись во Флоренцию, Фердинандо II с удовлетворением отметил, что в поведении его сына произошли некоторые перемены. Козимо начал следить за своей внешностью и даже, готовясь к встрече с женой-француженкой, одевался теперь по французской моде. Но даже и за этой маской трудно было скрыть угрюмого и полного девятнадцатилетнего юношу с тяжелыми, как у всех Медичи, веками и губами в форме луковицы.
Молодые впервые увидели друг друга 15 июня на вилле Амброджина, в пятнадцати милях от Флоренции, где Медичи охотились. Это было невеселое свидание: угрюмый вид Маргариты Луизы обескуражил Козимо, он даже не смог себя заставить поцеловать жену. При всех недостатках характера и мужа, и жены, трудно в этой ситуации (которая раз за разом повторялась во всей Западной Европе) не посочувствовать им обоим.
Таковы были эти персонажи, которым предстояло сыграть главные роли в самом ярком представлении, которое когда-либо разыгрывалось на флорентийской сцене. Празднества в городе, каждая улица которого была соответствующим образом украшена ввиду предстоящего события, начались через пять дней после прибытия Маргариты Луизы. За минувшие полтора столетия, со времени торжественного въезда во Флоренцию папы Льва X, город не выглядел так празднично. На пьяцца Сан-Галло поставили ряды скамеек, через улицу, ведущую к собору, перебросили триумфальные арки. Вслед за швейцарскими гвардейцами, в черной тунике, украшенной сверкающими бриллиантами, на площадь въехал Козимо. Его сопровождали сто оруженосцев в мундирах, расшитых цветами Медичи. За этой процессией, в открытом экипаже с белыми мулами в упряжке, ехала Маргарита Луиза. На ней было свадебное платье с серебряными нитями, на котором выделялись «бриллианты и сорок конусообразных жемчужин, прикрепленных к плечу с помощью еще двух, каждая величиной с небольшое голубиное яйцо». Защищал невесту от солнца большой золотистый балдахин, также украшенный жемчугами, — несли его, высоко подняв, тридцать два молодых человека, отпрыски старинных флорентийских семейств. Процессию сопровождали не менее трехсот экипажей с остальными представителями тех же самых кланов. Жених и невеста ступили на землю и направились к собору, где у входа на них прыснул святой водой епископ Фьезоле; в ту же самую минуту два больших хора запели «Те Deum». На протяжении всей церемонии отекшее лицо жениха было совершенно бесстрастным, невеста также не могла выдавить из себя даже подобия улыбки.