После венчания флорентийцы отмечали это событие так, как умеют только они; празднества продолжались без перерыва все лето. Гонки на колесницах, проходившие на пьяцца Санта-Мария Новелла, сменялись рыцарскими турнирами на пьяцца Санта-Кроче; за конными скачками следовала целая ночь фейерверков; а в промежутках — костюмированные балы палаццо Питти по мотивам древнегреческих легенд и с участием исторических героев. Даже на Маргариту Луизу произвел впечатление один роскошный маскарад, разыгранный в присутствии двадцати тысяч зрителей, заполнивших амфитеатр садов Боболи, — сцены из исторических сюжетов, танцовщики выделывают антраша на лошадях, а в финале всего представления появляется в инкрустированных драгоценными камнями доспехах сам Козимо в обличье Геркулеса. Но стоило празднествам закончиться, как Маргарита Луиза погрузилась во все увеличивающееся уныние, а Козимо замкнулся в своем обычном постном благочестии. Дворцовые слуги шептались даже, мол, муж с женой настолько терпеть друг друга не могут, что даже не спят вместе. Впрочем, это только сплетня, ибо на третьем году замужества Маргарита Луиза родила сына, которого назвали Фердинандо.
А вот потом брак действительно фактически распался. Маргарита Луиза делала все от нее зависящее, чтобы оттолкнуть от себя Козимо, а он, своим чередом, целиком погрузился в молитвы, находя в них единственное утешение. Однажды, когда он вошел в спальню жены, та схватила стоявшую на ночном столике бутылку и пригрозила разбить ее о череп мужа, если он немедленно не оставит ее покои. Маргарита Луиза окружила себя французскими слугами и чуть не каждую ночь меняла спальню, чтобы муж не мог найти ее, — благо их в огромном дворце было величайшее множество. Какое-то время назад она вынудила Козимо подарить ей драгоценности из казны Медичи, являющиеся собственностью короны, и сразу велела слугам переправить их во Францию (Фердинандо I удалось перехватить посланцев еще до того, как они достигли побережья). После рождения ребенка Маргарита Луиза засыпала Людовика XIV письмами, умоляя его воздействовать на папу, чтобы тот согласился на расторжение брака. В ответ король велел ей замолчать и не утомлять его далее такими просьбами. Тогда она написала Шарлю Лотарингскому, заверяя в своей неизменной любви и призывая навестить ее во Флоренции. В конце концов он сжалился над ней и нанес краткий визит, результатом которого стал лишь поток любовных посланий, сопровождавший его на всем обратном пути во Францию. Слухи о происходящем дошли до Фердинанда II, и он велел перехватывать отныне письма невестки. В 1667 году Маргарита Луиза вновь забеременела и в надежде избавиться от плода принялась, что ни день, подолгу скакать на лошади. Это не помогло, и в августе 1667 года она родила дочь Анну Марию Луизу.
Но ничего не изменилось. У Маргариты Луизы вспышки ярости перемежались долгими полосами уныния, а Козимо почти все время молился, получая, кажется, удовольствие лишь от обильной еды. Наконец Фердинандо II все это начало надоедать, и, в стремлении обрести покой, он предложил сыну отправиться в долгое путешествие по Европе — одному. Помимо отдохновения от семейных свар, это даст ему возможность завести полезные знакомства, что понадобится, когда он сам станет великим герцогом.
Таким образом, в 1668 году Козимо совершил продолжительную поездку по Австрии, Германии и Нидерландам, но с его возвращением домой ничего не изменилось, и на следующий год Фердинандо II отправил его в новое путешествие, на сей раз в Испанию, Португалию и Лондон. Его появление в английской столице было отмечено в дневнике Сэмюэля Пипса, которому Козимо показался «приятным на вид, полным мужчиной в траурном платье». Козимо был принят королем Карлом II и сам устроил несколько пышных приемов для лондонской знати, на которых присутствующие — судя по их собственным признаниям, — как и сам хозяин, весьма приятно провели время. На пути домой через Францию Козимо остановился в Париже, где, по отзывам, «с блеском рассуждал на самые разные темы и обнаружил близкое знакомство с образом жизни всех европейских дворов». Судя по всему, эти поездки все же во многом переменили Козимо, новое окружение заставило его отказаться от скучного благочестия и просто наслаждаться жизнью. Но эта светлая интерлюдия продолжалась недолго: вскоре после возвращения из второго путешествия по Европе умер его отец Фердинандо II. Великим герцогом Тосканы стал его двадцативосьмилетний сын Козимо III.