Пьеро женился в 1444 году на Лукреции Торнабуони, образованной и воспитанной девушке из старинного, благородного и богатого флорентийского клана. По фамилии этой семьи называется улица, где когда-то проходила самая первая западная стена города. В XV веке она была застроена дворцами элиты: Торнабуони, Торнаквинчи, Строцци, Антинори, Бартолини и других. В те времена это была флорентийская «Рублевка», а сейчас она известна любителям шопинга – все основные бутики расположены на улице Торнабуони.
Брат Лукреции, Джованни Торнабуони, впоследствии закажет роспись фресками главной часовни базилики Санта-Мария Новелла, которую сейчас называют по его фамилии: капелла Торнабуони. Для работы он выберет самого лучшего и талантливого художника Флоренции: Доменико Гирландайо. Тема фресок была: «Истории из жизни Богородицы» на одной стороне часовни и «Истории из жизни святого Иоанна Крестителя» на другой, но это будет уже во времена правления Лоренцо Медичи. Гирландайо был большим мастером по фреске, но алтарных образов на дереве он написал тоже немало, их можно увидеть в галерее Уффици, в галерее Академии и в некоторых церквях Флоренции. У Доменико была большая мастерская, где работали все его родственники: братья Давид и Бенедетто, шурин Себастьяно Майнарди родом из Сан-Джиминьяно, сын Ридольфо Гирландайо и множество подмастерьев. Самым известным его учеником станет, хоть и ненадолго, 13-летний Микеланджело Буонарроти. Он поступил в боттегу Гирландайо как раз в те времена, когда они писали фрески по заказу Торнабуони, и помогал им в работе над часовней. Говорят, Гирландайо изобразил подростка Микеланджело на этих фресках в роли Святого Иоанна Крестителя, который отправляется в пустыню. Но это неточно, никаких доказательств этому нет. Доменико всегда изображал на фресках и картинах своих современников, заказчиков и всех их родственников, в том числе и членов династии Медичи. Он также не забывал изобразить и самого себя, и свою семью – его автопортреты есть почти на всех его произведениях живописи. При этом персонажи изображены очень реалистично, не идеализированно, как в эпоху придворной готики и Раннего Возрождения.
Гирландайо уделял большое внимание мелким деталям, это он перенял у фламандских художников, чьи картины начинают появляться во Флоренции. Он изображал моду XV века со скрупулезной точностью: длинные, до пола, платья с вышитыми съемными рукавами у женщин. Рукава на платьях можно было менять – и уже получался другой наряд. Еще зимние рукава меняли на летние – это хорошо показано на его фресках, где одна и та же девушка изображена два раза в одном и том же платье, но с разными рукавами. У мужчин – разноцветные чулки, остроносые туфли – чем длиннее нос, тем лучше, короткие яркие кафтаны и плащи, иногда маленькие шапочки. Прически девушек, украшенные лентами, жемчугом и драгоценностями, он тоже изображал с детальной точностью. Замужние женщины постарше убирали волосы под чепец так, чтобы волос не было видно. На сценах в часовне Торнабуони видны флорентийская архитектура XV века, обстановка и мебель дворцов, тосканские пейзажи с кипарисами и оливковыми рощами. Примеры стенной живописи Гирландайо во Флоренции можно увидеть повсюду: в церквях, монастырях, дворцах знати. Он работал не только в своем родном городе, но и в других: Пиза, Сан-Джиминьяно, Пассиньяно, Рим. Его часто вызывали частные заказчики для росписей своих палаццо и загородных вилл, его слава талантливого живописца распространилась по всей Тоскане и за ее пределами. Фрески Доменико кажутся настолько свежими, будто выполнены несколько дней назад, хотя прошло уже больше 500 лет. Его секрет простой: он писал только по влажной штукатурке, которая высыхала вместе с темперой, и сцена оставалась на стене навсегда. Ее нельзя ни стереть, ни что-то изменить, только сбить вместе с верхним слоем. Но нужно было расписать за день именно тот кусок стены, который только что подготовили подмастерья. Иначе на следующий день штукатурка уже высыхала и нельзя было что-то добавить или поменять. Те, кого это не устраивало, писали по сухой стене. Тогда можно было и менять, и добавлять, но эта техника очень неустойчива и быстро повреждается. Джорджо Вазари пишет, что Гирландайо жалел в своей жизни только об одном: ему не позволяют покрыть фресками всю защитную стену Флоренции.