1513 г. — Понтификат Льва X
В 1513 году Джованни (1475–1521), сын Лоренцо Великолепного, занял папский престол под именем Льва X. Этот Папа принадлежал к числу наиболее выдающихся и наиболее щедрых меценатов итальянского Возрождения, как и его родственник Климент VII. Понтификат Льва X, длившийся несколько лет, обычно ассоциируется с усилением светскости «папского двора», а неудачная идея массовой продажи индульгенций с целью пополнить казну спровоцировала выступление теолога Мартина Лютера и стала причиной Реформации. Однако для Льва X приоритетным было укрепление могущества семьи, и не только во Флоренции. Он использовал поддержку Франции для того, чтобы власть в княжестве Урбино в 1516 году получил на несколько лет внук Лоренцо Великолепного Лоренцо II, прозванный Молодым. Рожденная им в браке с Мадлен де ла Тур д’Овернь дочь, известная как Екатерина Медичи (1519–1589), стала впоследствии королевой Франции, женой Генриха II Валуа. Трое ее сыновей, Франциск, Карл и Генрих, были поочередно королями Франции (Генрих на короткое время занял и польский трон). Одна из ее дочерей, Елизавета, стала женой испанского монарха Филиппа II Габсбурга, а Маргарита — женой Генриха, короля Наварры, а затем и Франции, первого из династии Бурбонов на французском престоле.
О На гербе Медичи размещены три лилии и пять шариков (итал palle). Существует легенда, наделяющая эти знаки возвышенным значением. Легенда зародилась во времена Карла Великого. Прародитель рода Аверардо Медичи некогда сошелся в битве один на один с гигантом Муджелло. Падая от смертельного удара, Муджелло ударил Аверардо по щиту палицей с шестью железными шишками, произведи тем самым в щите противника шесть углублений. Карл присвоил Аверардо именно такой рыцарский герб. Однако в геральдике шарики обозначают монеты, и таким образом связаны скорее с банкирским прошлым Медичи. Есть и те, кто усматривает в шариках… пилюли, предполагающие врачебное или аптекарское прошлое рода.
1523 г. — Понтификат Климента VII
В административной деятельности Лев X способствовал широкомасштабному кумовству, что давало ему возможность успешно контролировать Вечный Город, раздавая должности в римской администрации своим родственникам и сторонникам. Благодаря влиянию Медичи в Апостольской столице уже после смерти Льва X в 1523 году престол святого Петра занял очередной Медичи — племянник Лоренцо Великолепного, сын Джулиано, Джулио (1478–1534), принявший имя Климента VII. Это, несомненно, один из самых знаменитых Пап — личность настолько же выдающаяся, насколько и противоречивая. Одиннадцатилетний понтификат Климента VII не был благоприятным ни для Рима, который был разграблен в 1527 году войсками императора Карла V Габсбурга, ни для Католической церкви. Увеличилась пропасть между Апостольской столицей и деятельностью реформаторов, что привело к очередным затяжным конфликтам на религиозной почве. В качестве примера можно вспомнить аугсбургское исповедание, а также возникновение Англиканской церкви. Тем не менее выдающийся Медичи сумел, действуя чрезвычайно активно, хотя и с переменным успехом, удержать семью на вершине власти во Флоренции.
1537 г. — Capo primario и герцог Флоренции
Климент VII не дожил до того момента, когда после некоторой смуты в 1537 году представитель младшей ветви рода Козимо I, прозванный Великим (1519–1574), правнук по женской линии Лоренцо Великолепного, получил от императора Карла V титул герцога Флоренции и при помощи императорских войск сломил аристократическую оппозицию, в которой среди прочих состояли семьи Альбуцци и Строцци. В том же году республиканские власти Флоренции присвоили ему высшую должность — capo primario. Умирая в 1547 году, Козимо I вполне мог гордиться тем, что за 37 лет правления обеспечил Флоренции почти абсолютную суверенность, доведя численность местного императорского гарнизона до символических двух сотен солдат. Кроме того, он значительно увеличил подвластные ему территории за счет Сиены, построил и украсил новые резиденции, достойные самых могущественных европейских монархов. Позаботился он и о достойных с ними отношениях, женившись на Элеоноре Толедской, дочери вице-короля Неаполя, но прежде всего устроив брак своего сына Франческо I с эрцгерцогиней Иоанной Габсбург — сестрой Максимилиана II Габсбурга, наследника Карла V на императорский трон. Главным доказательством преобладания Флоренции среди городов центральных территорий Апеннинского полуострова было получение Козимо I в 1569 году титула великого герцога Тосканы.