В 1527 г. во Флоренции вновь вспыхнуло восстание не довольных правлением регента Сильвио Пассерини. Медичи вновь изгнали из города, но на помощь им пришел папа римский Климент VII, осадивший город и продолжавший осаду с 1529 по 1530 г. Таким способом он вынудил открыть двери города для Медичи. Во время осады города изменилось отношение Климента VII к возможным правителям города. Его симпатии были отданы второму юноше — Алессандро Медичи, регентство над которым также осуществлял Сильвио Пассерини.
Папа Климент VII разглядел в хрупком юноше сурового правителя Флоренции. Сделав окончательный выбор в пользу одного из племянников, Климент VII обратился за поддержкой к императору Карлу V, в декабре 1529 г. армия которого заставила флорентийцев капитулировать. В октябре 1530 г. Алессандро Медичи стал главой государства, получив через два года титул герцога. Второму племяннику Климент VII поручил управлять архиепископством в Авиньоне. В 1529 г. Ипполито вручили кардинальскую шапочку и назначили легатом в Венгрию.
Прежде чем вручить племяннику кардинальскую шапочку, Климент VII связывал будущее 18-летнего юноши с удачным браком. В качестве невесты папа избрал Изабеллу, дочь Веспасиане Колонна, графа Фонди и герцога Траетто. Однако юноша решительно отверг предполагаемый союз. Вернувшись из Венгрии, он сопровождает папу римского во время его путешествия на свадьбу Екатерины Медичи и французского короля Генриха II.
Учтивому и исполнительному Ипполито папа доверял самые сложные дипломатические миссии. В 1530 г. кардиналу Ипполито поручается встретить императора Карла V и провести в его обществе около четырех недель. Во время пребывания кардинала в свите императора произошел несчастный случай, едва не закончившийся гибелью Ипполито. Во время охоты лошадь императора, испугавшись убитого дикого вепря, бросилась на лошадь кардинала Ипполито, сбросив и едва не затоптав обоих наездников. Следующее поручение было связано с турками. Во время поездки в качестве легата в Германию кардинал нанял отряд венгерских всадников в 8 тыс. человек, чтобы помочь в случае необходимости немецкому городу Линц, находившемуся под угрозой нападения турок. В память об этой поездке Тициан написал портрет кардинала, одетого в венгерский костюм.
Являясь яркой и незаурядной личностью, как и большинство мужчин из рода Медичи, кардинал Ипполито прославился своим знаменитым дворцом на Кампо Марцио. Здесь располагался блестящий двор кардинала, состоявший из представителей трехсот национальностей. Ипполито был страстным коллекционером. Предметом его гордости была удивительная коллекция животных и птиц, собранных со всего света. Благодаря усилиям кардинала в Италии появился клуб, члены которого занимались изучением трудов Витрувия.
Роскошь, окружавшая кардинала, интеллект, дипломатичность сделали ему славное имя во всей Италии. Неудивительно, что именно кардинал Ипполито был избран в качестве ключевой фигуры, способной донести петицию до Карла V, в которой флорентийцы просили императора сместить злобного тирана Алессандро Медичи. Однако миссию, возложенную на него и еще семерых флорентийцев, кардинал Ипполито не смог выполнить. Ожидая корабль в Тунис в Итре, кардинал неожиданно почувствовал себя плохо и спустя некоторое время скончался. Официально считается, что кардинал умер от малярии. Что же касается неофициальной версии, которая возникла сразу же, как только кардиналу стало плохо, то она опять связана с отравлением. Теперь в роли злодея-убийцы предстал Алессандро Медичи, который, как никто другой, был заинтересован в срыве дипломатической миссии.
Смерть кардинала произошла недалеко от тех мест, где жила возлюбленная Ипполито, вторая жена Веспасиано Колонна Фонди — Джулия Гонзага, которая и стала причиной отказа молодого Ипполито от брака с Изабеллой Колонной, ее падчерицей. Когда у кардинала появились первые признаки отравления, его друзья предприняли все, чтобы сохранить ему жизнь. В Рим был послан гонец за противоядием olio da caravita, которое могло сохранить жизнь кардиналу. Однако противоядие по неизвестной причине не было привезено к постели умирающего.
10 августа 1535 г. кардинал Ипполито умер. Современники описывают печаль, поразившую Джулию Гонзага, которая провела возле постели умирающего последние часы его земной жизни. Друзья установили имя предполагаемого убийцы кардинала — Джованни Андреа, бежавшего под защиту Алессандро Медичи. Спустя несколько лет Джованни Андреа приедет в свой родной город Борго Сан Сеполькро. Опознанный толпой как убийца кардинала Ипполито, он будет жестоко забит камнями.
Причастность Алессандро к отравлению кардинала Ипполито не явилась случайностью. Алессандро отличался жестоким и деспотичным характером, был злопамятен и мстителен. Своих политических врагов он не только преследовал, но и подвергал мучительным пыткам. Помимо крайней жестокости, в Алессандро уживалась склонность к безудержным оргиям. Молва приписывала ему многочисленные изнасилования несчастных флорентиек и сексуальные бесчинства в женских монастырях.
Алессандро Медичи (1510–1537), прозванный Смуглым, или Мавром, является весьма примечательной фигурой в династии Медичи. Он первый представитель семейства, управлявший городом, нося аристократический титул «герцога», и первый чернокожий герцог Медичи. Его происхождение вызывает много споров. Одни исследователи склонны рассматривать его как побочного сына Лоренцо II Медичи, внука Лоренцо Великолепного, другие видят в нем побочного отпрыска Джулио Медичи, впоследствии принявшего титул папы Климента VII, племянника Лоренцо Великолепного. Необычно темный цвет кожи позволяет предположить, что его матерью была чернокожая женщина, жившая какое-то время в доме Медичи. Действительно, в документах дома Медичи значилась некая Симонетта да Коллавекьо, впоследствии выданная замуж за незнатного флорентийца.
В 1531 г. Алессандро становится правителем Флоренции благодаря участию папы Климента VII. Чтобы укрепить свою политическую власть, Алессандро женился на внебрачной дочери императора Карла V Маргарите Пармской.
Брак с Маргаритой Пармской не был удачным для Алессандро. Союз оказался бесплодным, и менее чем через год Алессандро бросил свою супругу. От любовницы и дальней родственницы Алессандро Таддеи Маласпины у него родилось двое детей — Джулио и Джулия. В настоящее время в Италии проживают прямые потомки Алессандро Медичи по линии его дочери Джулии, ставшей супругой Бернадетто де Медичи.
Тиран Алессандро был убит кузеном Лоренцино Пополано де Медичи, по прозвищу «плохой Лоренцино». Убийца Алессандро предстает фигурой не менее удивительной, чем сам Алессандро. Во Флоренции за ним закрепилась слава сводника и льстеца, но одновременно его называли «философом». Прекрасно образованный, пишущий стихи, разбиравшийся в искусстве, именно этот человек был избран судьбой в качестве орудия правосудия. История сохранила несколько версий, пытающихся объяснить поступок Лоренцино. Одни исследователи склонны считать, что Лоренцино не получил наследства по вине Алессандро, другие же утверждают, что Алессандро домогался физической близости с сестрой Лоренцино, красавицей Лодомией. Но, понимая честолюбие Лоренцино, в котором тоже текла кровь Медичи, можно предположить, что он просто решил сыграть роль Брута, убившего тирана. Убийца проводил много времени со своей жертвой. Вместе они читали стихи, обсуждали труды великих философов.
Алессандро Медичи не подозревал, как легко он попал в сети, расставленные кузеном. Считается, что Лоренцино заманил Медичи в дом письмом, написанным от лица юной красавицы, а там его ждал, притаившись в комнате, наемный убийца Скоронконколо. День, выбранный для убийства, совпал по времени с праздником в честь святого Епифания, аналогичным празднику Крещения. В доме, выбранном для свидания, Алессандро ждал накрытый стол, горели свечи, в бокалах мерцало вино. Лоренцино предложил герцогу немного отдохнуть перед приходом красавицы. Здесь, в теплой и уютной постели, предназначенной для любви и наслаждений, герцога настигла смерть: убийца вонзил ему в грудь шпагу. Считается, что герцог умер не сразу. Он отчаянно сопротивлялся, но у него не было шанса выжить. Мертвое тело тирана осталось лежать на постели, залитой кровью, а его убийцы уже бежали из Флоренции. По другой версии, тело Алессандро Медичи завернули в ковер и вынесли из дворца, чтобы тайно закопать на кладбище. После совершенного убийства Лоренцино бежал в Венецию, где он заявил, что убил Медичи ради республики. Но ему никто не поверил, и спустя несколько месяцев он был убит в Венеции.