Това, че принадлежи към рода, определено помага на Джовани ди Бичи, защото малко след бунта на чиомпите новият предводител на Медичите Виери го изпраща в Рим, където чиракува в местния клон на банката на чичо си. Семейните връзки винаги имат своята роля в търговията и особено в банковото дело, където доверието е жизненоважно. Дори и при тези обстоятелства е очевидно, че Джовани има дарба за търговия, защото само след няколко години става младши съдружник, а след още три оглавява римския клон. През същата 1385 година се жени за Пикарда Буери, която му донася значителна зестра в размер на 1 500 флорина, използвана почти със сигурност от него и вложена в различни лични търговски начинания…
Всички извори сочат, че през осемдесетте години на четиринадесети век търговските дела на Виери процъфтяват, като голяма част от това се дължи на успехите на римския клон под управлението на Джовани ди Бичи. Виери наближава седемдесет години — една достопочтена възраст за Късното средновековие, и в началото на 90-те години на четиринадесети век се разделя с бизнеса. Дава възможност на Джовани ди Бичи да направи римския клон свое собствено предприятие, като в съответствие със съществуващите тогава порядки е задължен да поеме както активите, така и пасивите на собствеността на Виери в Рим. Според Държавния архив на Флоренция Джовани ди Бичи губи 860 флорина от тази сделка, което предполага, че или търговските дела на Виери претърпяват загуби, или собственикът е подправил счетоводните баланси, преди да предаде предприятието на своя управител. Шест десетилетия по-късно няма никакви доказателства за нито едно от двете, така че вероятно такива не са съществували и по онова време.
На 1 октомври 1397 година Джовани установява централния клон във Флоренция и тази дата обикновено се приема за основаването на великата банка „Медичи“. Рим с Курията и всички придворни определено е добър източник на доходи, но Флоренция е банковата столица на Европа и предоставя най-добрите възможности за инвестиции. Подробностите за основаването на банка „Медичи“ и първоначалните й търговски дела могат да бъдат открити в libro segreto (буквално „тайна книга“) на банката, запазена в Държавния архив на Флоренция. Тази „тайна книга“ не е нищо повече от личната документация на банката, а името й придава известна атмосфера на романтика и тайнственост на ранното банково дело.
Първоначалният капитал на банка „Медичи“ е 10 000 флорина, като контролните 5 500 флорина са внесени от Джовани ди Бичи, а остатъкът е додаден от двама съдружници, които не са преки членове на рода, въпреки че в такива случаи тези съдружници неизменно са свързани със семейството чрез брак. През първата година от съществуването си банката има печалба от около 10 процента, като обичайната практика е тази печалба да се изтегля от банката и съдружниците да я използват за свои лични инвестиции. Явно Джовани закупува малко обработваема земя близо до родното си село Кафаджиоло и по този начин благоразумно излиза извън превратностите на финансовия свят.
Флоренция държи първенството в банковото дело, но освен това е важен център за обработване на вълна, а продажбите й на платове се простират чак до Фландрия и Англия. Заможните търговски родове имат интереси и в двете области, и през 1402 година банка „Медичи“ влага 3 000 флорина в създаването на тъкачница за платове. Архивите показват, че по-късно през същата година банката отваря свое представителство във Венеция, управлявано от Нери Торнакуинчи, за да се възползва от венецианската търговия с Изтока, чието същинско осъществяване е под строгия монопол на венецианците, но чужденците могат да се възползват от допълнителните търговски дела, които изникват покрай основните. Дотогава римският клон се е развил и е отворил подпредставителства в Неапол и пристанището Гаета, което се намира на около 129 километра югоизточно от Рим. Към това се прибавя и финансирането на още една тъкачница за вълна през 1408 година, но с него се изчерпва разширяването на банка „Медичи“ през първите двадесет години от съществуването й — Джовани е предпазлив човек и предпочита да заздравява позициите си. Тенденция, която споделя със своя предшественик, главата на рода Медичи и свой далечен роднина Виери, и която със сигурност предава на сина си. Като банкери Медичите печелят пари по-скоро благодарение на благоразумие и ефективност, отколкото на нововъведения. Противно на твърденията в историята на банковото дело, те не измислят менителницата, въпреки че съществува вероятност да изиграват роля в създаването на холдинговото дружество. Успехът им почти изключително почива върху прилагането на проверени и изпитани техники, открити от други. Банка „Медичи“ никога не търпи внезапни разширявания и дори в своя зенит не може да се равнява на нито една от трите големи флорентински банки от миналия век, притежавани от Барди, Перуци и Ачиайоли. Медичите не са убедени, че трябва да надскочат себе си. Печалбите на банката се увеличават, но Джовани ди Бичи дава още доказателства за своята изначално консервативна природа, като продължава да купува обработваема земя в Муджело и по тосканските хълмове около Флоренция, а когато печалбите нарастват още повече започва да придобива недвижимо имущество и вътре в града. Джовани не само основава банка „Медичи“ и създава кодекса за водене на банковите дела на рода, но и поставя здравите основи на огромното семейно богатство, което е източник на неговото могъщество.