Ще з античних часів кровопускання вважалося чи не основним способом лікування різноманітних станів, від пневмонії до гіпертонічної хвороби. Уявіть, що ви — лікар, до якого на прийом прийшла пацієнтка з підвищеним артеріальним тиском. Кровопускання — ваш головний метод терапії, бо він є загальновживаним серед колег і, більше того, справді дає хворим полегшення. Пояснення цьому цілком раціональне: випускання деякої кількості крові із судин (скажімо, 500 мл) приводить до зменшення загальної кількості об’єму циркулюючої крові, що, своєю чергою, знижує силу, з якою кров тисне на стінки судин. Таким чином, маємо ситуацію, коли спосіб лікування ґрунтується не лише на вашому суб’єктивному вподобанні, а ще й на об’єктивному полегшенні стану хворих і має наукове пояснення. Тепер уявіть, що колега передав вам трав’яну настоянку, яку випробував на собі і яка, з його слів, дозволяє знизити артеріальний тиск без хірургічних процедур. Ви знаєте, що означений колега — фахівець у своїй справі й чесна людина. Випробовування нового методу на вашій пацієнтці не дає бажаних результатів: тиск знизився, але незначно, пацієнтка стверджує, що краще їй не стало, вона розчарована, що ви не вчинили звично для неї й не пустили їй кров. Які наукові висновки можна зробити?
Абсолютно жодних. Існує надто велика кількість можливих конфаундерів: можливо, доза настоянки — недостатня, конкретно ця хвора має генетично зумовлену стійкість до лікарських компонентів, вона упереджено ставиться до ліків і психологічно готова, що вони не спрацюють, ви скептично ставитеся до настоянок і заздалегідь упевнені в їхній неефективності, ви неправильно виміряли артеріальний тиск. Урешті-решт, можливо, цього разу тиск пацієнтки був таким високим, що і кровопускання не допомогло б? Щоб дізнатись об’єктивну істину, слід розробити методику дослідження, яка максимально мінімізувала б усі вказані чинники.
У спробах створити таку методику вчені дійшли до нинішнього міжнародного стандарту медичного експерименту: рандомізованих, плацебо-контрольованих, подвійних сліпих клінічних досліджень.
Звучить трохи заплутано, але на реальному прикладі ми переконаємося, що все просто й логічно 4.
Генітальний герпес — досить неприємна хвороба, яка до того ж швидко поширюється серед населення статевим шляхом. Час від часу фармакологи створюють нові противірусні препарати, покликані боротися з розповсюдженням недуги. Але чи допомагають вони насправді?
Щоб дізнатися це, учені проводять експеримент. Репрезентативність вибірки
Для дослідження добирають більше тисячі пар, які мають статеві контакти. Необхідно, щоб вибірка була репрезентативною, тому запрошують лише ті пари, де один з партнерів інфікований вірусом герпесу, а другий — здоровий (але природно чутливий до вірусу й може потенційно ним інфікуватися); пари, які сповідують моногамність (щоб бути певними, що здоровий партнер не інфікується «на стороні»); пари, які практикують захищений секс (ризик зараження має бути однаковим серед усіх учасників). Контрольованість
У протоколі дослідження заздалегідь прописуються всі терміни, процедури, лабораторні обстеження, критерії оцінки тощо. Учасникам дають безкоштовні презервативи (щоб несподіваний брак грошей не вплинув на результати експерименту). Процес дослідження в усіх парах має бути ідентичним. Плацебо-контроль
Учені порівнюють ефективність противірусного препарату (ПП) з ефективністю плацебо (препарат, який не містить лікарської речовини, найчастіше — цукор, або крейда у формі пігулки). Половина хворих (досліджувана група) отримуватимуть справжні ліки, а друга половина (контрольна група) — дурничку. Таким чином можна вберегтися від хибних висновків у випадках, коли людина приймала препарат, але насправді не підхопила вірусу герпесу з інших причин. Рандомізація
Виникає запитання: як справедливо розподілити пацієнтів на групи? Припустімо, що один з дослідників наперед має впевненість у противірусному препараті й хоче переконати в цьому решту. Він свідомо (або не дуже) здатний набрати в досліджувану групу пацієнтів з меншими проявами інфекції, або тих, у кого концентрація вірусу в організмі початково вища, або пари, більш схильні використовувати презервативи (у будь-якому дослідженні є людський чинник). Щоб уникнути підтасовок, пацієнти розподіляються в групи рандомно, тобто випадковим чином: підкиданням монетки, генератором випадкових чисел на комп’ютері чи в інший подібний спосіб. Подвійне засліплення
Щоб остаточно усунути означений вище людський чинник, ані лікарі, ані їхні пацієнти не знатимуть, що саме (ліки чи плацебо) вони застосовують у кожному окремому випадку. Для цього обидва препарати матимуть однакову форму, розмір, колір, пакування, кратність прийому. У дослідницькій групі призначається окрема людина («розсліплена»), яка єдина знає, хто що отримує. Саме «розсліплений» дослідник видає препарати «засліпленим», а вони вже роздають їх піддослідним. Тільки «розсліплений» дослідник знає, як відбувалася рандомізація. Збереження таємниці засліплення — головна умова об’єктивності висновків.
Після цього, власне, починається дослідження: пари живуть звичайним повсякденним (і статевим) життям, здорові партнери в одній групі приймають плацебо, а в другій — противірусний препарат. Після встановленого терміну вони проходять лабораторне й клінічне обстеження, а дослідники визначають, хто зі здорових партнерів інфікувався за цей час. Далі розкривається процедура рандомізації, і лікарі, нарешті, можуть порівняти, у якій із груп кількість нових випадків інфекції була меншою.
Виявляється, що серед тих, хто отримував противірусні ліки, генітальним герпесом захворіло четверо людей. А в групі плацебо — шістнадцятеро.
Чи означає це, що ліки точно допомагають вберегтися від інфекції? Звісно: ні. Ми вже домовлялися раніше, що в природничих науках жодні висновки не бувають стовідсотковими. Для правильної інтерпретації необхідно користуватись інструментами статистики.
Стривайте! Не поспішайте перегортати цю сторінку! Автор обіцяє, що не силуватиме вас займатися нудною математикою. Ну, хіба що зовсім трохи.
Нумо фантазувати про розібране нами дослідження. На його основі ми прагнемо здобути інформацію, корисну й придатну не тільки для піддослідних, а й для всієї популяції. Як вважаєте: чи можливо, що саме ті пари, які ввійшли в дослідження, не є репрезентативною вибіркою? Чи може бути таке, що всі вони (або значна частина) є носіями якогось таємничого й нерозшифрованого гена, що допомагає імунній системі боротися з герпесом? Або, можливо, їхній генотип дає противірусному препарату кращі умови для функціонування? А може, усі результати — просто збіг обставин, і якби ми залучили в дослідження мільйон пар, то різниці між ліками і плацебо не було б ніякої?
Правду кажучи, усі ці та решта неозвучених потенційних ситуацій є імовірними. Дослідникам лише треба визначити «наскільки». У чому й допоможе нудна математика. Не будемо занурюватись у формули, лише розберемося, чим вони можуть бути корисними.
Перед початком статистичної обробки вчені самі для себе обирають точність, тобто той рівень упевненості в результатах, який їх задовольнить, і позначають його в медичних публікаціях як «р». А потім розраховують, чи є отримані результати достовірними у вказаних межах.
Розгляньмо наше конкретне дослідження. Шанси підхопити герпес під час прийому противірусного препарату — у чотири рази нижчі, ніж якщо цього не робити (чотири випадки проти шістнадцяти). Показник «р = 0,05» означає, що, провівши таке саме дослідження 100 разів поспіль на різних вибірках пацієнтів, ми отримали б докази користі лікування 95 разів. І в п’яти дослідженнях виявилось би, що плацебо допомагає краще за ліки або має ідентичну ефективність.