Як трактувати це неправильно: «Противірусний препарат допомагає 95 % пацієнтів».
Як трактувати це правильно: «З імовірністю 95 % препарат працює. З імовірністю 5 % препарат не працює, а все, що ми спостерігали, — просто збіг обставин».
У нашому дослідженні, насправді, точність висновків ще вища: р = 0,008. Тобто ми можемо бути впевнені, що противірусний препарат ефективний з імовірністю 99,2 %.
Загальноприйнятою межею достовірності є менше 5 %, або, як це позначається в медичних публікаціях, р < 0,05. Тобто ймовірність випадковості результатів навіть у 5 % вважається недостатньою, а ефективність методу, який перевіряється, — недоведеною.
Читач може поставити справедливе запитання: чого ці високолобі дослідники не встановлять вищі стандарти, щоб упевнитись у результатах на 100 %?
На жаль, з такими вимогами математика не спрацює, бо організм людини — занадто складна штука з безліччю факторів, про які ми не маємо уявлення. Природа речей завжди лишає місце випадковості. Але погодьтеся, краще бути впевненим у чомусь на 95 %, ніж щоразу грати в «російську рулетку».
Автор має надію, що читач не надто нудьгував, читаючи цей розділ. Принаймні тепер ми усвідомлюємо межі пізнання в медицині. І наступного разу, коли в тексті буде зазначено, що певна методика або ліки ефективні, це означатиме приписку невидимими чорнилами: «З імовірністю не менше 95 %».
Тут можна зробити ще один неочевидний, але важливий висновок: стовідсотковий успіх обіцяють лише шарлатани.
Розділ 3 Антибіотики
У другому розділі автор (у міру своїх здібностей) спробував пояснити, яка методологія стоїть за експериментом у медицині. Тепер настав час розібратись, як здійснюються клінічні дослідження в реальному світі, бо це справа мало того що непроста, а ще й максимально важлива для виживання людства в майбутньому.
Хибно думати, що для запуску фармакологічного препарату достатньо одного, хай навіть найякіснішого, дослідження. Краще уявити величезний процес, розтягнутий на роки, фінансований мільярдами доларів і висвітлений у десятках наукових публікацій.
Починається все з виявлення нової діючої речовини. Тут у науковців є два шляхи: шукати потенційно корисну речовину в природі (найчастіше в рослинах чи мікроорганізмах) або моделювати молекулу на комп’ютері, де відправною точкою слугуватимуть уже відомі сполуки й наші широкі (хоч і обмежені) знання людської біохімії та фізіології. Часом винайдення лікарського препарату є випадковим. Наприклад, силденафіл розроблявся як засіб від захворювань серця. А сьогодні він відомий чи не кожному під назвою «Віагра», яка допомагає самі-знаєте-від-чого. Або випадок, коли компанія Chemie Grünenthal намагалася здобути новий антибіотик, а натомість подарувала світу ефективний і безпечний снодійний талідомід.
Кожна з альтернатив розробки є високовартісною і в більшості випадків приреченою на невдачу. Але припустімо, що зорі стали сприятливо і в руках фармакологів опинилося щось теоретично корисне, яке ми для простоти називатимемо «ліки». Далі стартує кабала, відома як доклінічні дослідження. Науковці вивчають ліки in vitro, себто в пробірці. Впливають ними на мікроорганізми чи культури клітин, щоб упевнитись у наявності ефектів. У разі позитивного результату експерименти підносять на наступний щабель: залучають піддослідних тварин. І якщо деякі читачі одразу спохмурніли в праведному гніві, автор може порадити одразу перейти до спеціального розділу книжки «Етика», де ці й інші, не менш гострі, питання розглянуто детально.
Випробовування ліків на тваринах має безліч переваг, оскільки жодна культура в пробірці, навіть вирощена зі справжніх людських клітин, не здатна імітувати складну архітектуру живого організму. Без цього ми не могли би прорахувати всіх можливих взаємодій та ефектів (зокрема побічних) від лікарського засобу. Після завершення цього етапу науковці мають переконатися в потенційності лікувального ефекту й відсутності страшних побічних дій, як-от: зупинка серця чи дихання, неврологічні ураження, некроз (відмирання) шкірних покривів, часті анафілактичні реакції тощо. Але хай якими близькими генетично (чи морфологічно) тварини є до людей, не варто забувати, що кінцевим бенефіціаром ліків будуть саме люди. І ми точно ніколи не знатимемо всієї правди про ліки без клінічних досліджень у популяції homo sapiens.
Доклінічні дослідження, хоч часто залишаються в тіні й менше висвітлюються в літературі (хоча б тому, що на цьому етапі найчастіше трапляються невдачі, а хто в здоровому глузді захоче писати про свої фейли?), мають фундаментальне значення. І усвідомлення цього факту прийшло до нас через безліч трагедій.
Яскравим прикладом є історія згаданого вище талідоміду. Ліки, що позиціонувались як дієве та безпечне снодійне, швидко здобули популярність у Європі та США. Тим паче що побічні ефекти були рідкісними й незагрозливими. Однак через чотири роки після початку продажу медична спільнота забила на сполох. Почала ширитись епідемія народження дітей зі страшними вродженими вадами. Загалом близько десяти тисяч малюків з’явилися на світ без кінцівок, вух, очей. У кілька разів більше дітей мали тяжкі ураження внутрішніх органів. Виявилося, що препарат, цілком безпечний для дорослих, має катастрофічні тератогенні (порушення ембріонального розвитку) ефекти. Він потрапив у продаж лише тому, що такого розвитку подій ніхто не перевіряв на лабораторних тваринах. Учені не здогадались оцінити потомство піддослідних щурів. Вочевидь, не варто й казати, що тепер виявлення тератогенезу є одним із ключових завдань доклінічних досліджень.
Але ми йдемо далі. Наші уявні нові ліки успішно пройшли перевірку на можливу потенційну користь та відсутність страшних наслідків.
Починається перша фаза клінічних досліджень. До неї залучають кілька десятків здорових добровольців. Вони приймають експериментальний препарат у різних, але низьких дозах. Дослідники в цей час аналізують, що відбувається з ліками в організмі, як вони перетворюються й виводяться. А головне — чи є вони безпечними. Нам уже відомо, дякуючи тваринам, що ліки — несмертельні. Але якщо, приміром, добровольці всі як один скаржаться на жахливий головний біль або мимовільне сечовипускання — вкладати гроші в подальшу розробку немає сенсу. Понад половина препаратів успішно проходять цю перевірку.
І потрапляють у другу фазу клінічних досліджень — визначення ефективності. Кілька сотень пацієнтів з конкретними захворюваннями приймають ліки в терапевтичній дозі. Учені й лікарі вимірюють конкретний ефект і роблять висновок, чи можна речовину справді вважати дієвою. Третина досліджуваних сполук отримують таку оцінку.
Ну добре, уявімо, що якийсь новий протиастматичний засіб дістався цього етапу. Але чи потребує його медицина? Зрештою, в обігу вже є з десяток перевірених та ефективних речовин. Необхідно провести третю фазу досліджень. Кілька тисяч пацієнтів увійдуть у рандомізоване контрольоване подвійне засліплене клінічне дослідження (див. розділ 2), де їх розподілять на групи: досліджувана отримає нові ліки, а контрольній видадуть відомий перевірений ефективний препарат. А після завершення лікування порівняють результати двох груп. Якщо нові ліки виявляться такими само ефективними — у головному офісі фармацевтичної корпорації неодмінно буде банкет. Якщо ефективність нових ліків перевищить дієвість старих — компанія може бути впевнена в надприбутках найближчими роками.