20 апреля 1925 года Ангарский в письме Вересаеву сетовал, что сатирические произведения Булгакова проводить «сквозь цензуру очень трудно. Я не уверен, что его новый рассказ „Собачье сердце“ пройдет. Вообще с литературой плохо. Цензура не усваивает линию партии». Старый большевик Ангарский здесь притворяется наивным.
На самом деле в стране начиналось постепенное ужесточение цензуры по мере укрепления власти Сталина.
Сыграла роль и реакция критики на предыдущую булгаковскую повесть «Роковые яйца», рассматриваемую как антисоветский памфлет. 21 мая 1925 года сотрудник «Недр» Б.Леонтьев послал Булгакову очень пессимистическое письмо: «Дорогой Михаил Афанасьевич, посылаю Вам „Записки на манжетах“ и „Собачье сердце“. Делайте с ними что хотите. Сарычев в Главлите заявил, что „Собачье сердце“ чистить уже не стоит. „Вещь в целом недопустима“ или что-то в этом роде». Однако Н.С.Ангарский, которому повесть очень нравилась, решил обратиться на самый верх — к члену Политбюро Л.Б.Каменеву. Через Леонтьева он просил Булгакова направить рукопись «Собачьего сердца» с цензурными исправлениями Каменеву, отдыхающему в Боржоми, с сопроводительным письмом, которое должно быть «авторское, слезное, с объяснением всех мытарств…»
11 сентября 1925 года Леонтьев написал Булгакову о неутешительном исходе: «Повесть Ваша „Собачье сердце“ возвращена нам Л.Б.Каменевым. По просьбе Николая Семеновича он ее прочел и высказал свое мнение: „Это острый памфлет на современность, печатать ни в коем случае нельзя“». Леонтьев и Ангарский упрекали Булгакова за то, что он послал Каменеву неправленый экземпляр: «Конечно, нельзя придавать большого значения двум-трем наиболее острым страницам; они едва ли могли что-нибудь изменить в мнении такого человека, как Каменев. И все же, нам кажется, Ваше нежелание дать ранее исправленный текст сыграло здесь печальную роль». Последующие события показали неосновательность подобных опасений: причины запрещения повести были куда фундаментальнее, чем несколько невыправленных или выправленных в соответствии с цензурными требованиями страниц. 7 мая 1926 года в рамках санкционированной ЦК кампании по борьбе со «сменовеховством» в квартире Булгакова был произведен обыск и конфискована рукопись дневника писателя и два экземпляра машинописи «Собачьего сердца». Лишь три с лишним года спустя конфискованное при содействии Горького было возвращено автору.
Фабульно «Собачье сердце», как и «Роковые яйца», восходит к произведению Уэллса, на этот раз к роману «Остров доктора Моро», где профессор-маньяк в своей лаборатории на необитаемом острове занимается созданием хирургическим путем необычных «гибридов» людей и животных. Роман Уэллса был написан в связи с ростом движения противников вивисекции — операций над животными и их убийством в научных целях. Присутствует в повести и идея омоложения, ставшая популярной в 20-е годы в СССР и ряде европейских стран.
У Булгакова добрейший профессор Филипп Филиппович Преображенский проводит эксперимент по очеловечению милого пса Шарика и очень мало напоминает героя Уэллса. Но эксперимент оканчивается провалом. Шарик воспринимает только худшие черты своего донора, пьяницы и хулигана пролетария Клима Чугункина. Вместо доброго пса возникает зловещий, тупой и агрессивный Полиграф Полиграфович Шариков, который, тем не менее, великолепно вписывается в социалистическую действительность и даже делает завидную карьеру: от существа неопределенного социального статуса до начальника подотдела очистки Москвы от бродячих животных. Вероятно, превратив своего героя в начальника подотдела московского коммунального хозяйства, Булгаков недобрым словом поминал свою вынужденную службу во владикавказском подотделе искусств и московском Лито (литературном отделе Главполитпросвета). Шариков становится общественно опасен, науськиваемый председателем домкома Швондером против своего создателя — профессора Преображенского, пишет доносы на него, а в конце даже грозит, револьвером. Профессору не остается ничего другого, как вернуть новоявленного монстра в первобытное собачье состояние.
Если в «Роковых яйцах» был сделан неутешительный вывод насчет возможности реализации в России социалистической идеи при существующем уровне культуры и просвещения, то в «Собачьем сердце» пародируются попытки большевиков сотворить нового человека, призванного стать строителем коммунистического общества. В работе «На пиру богов», впервые вышедшей в Киеве в 1918 году, философ, богослов и публицист С.Н.Булгаков заметил: «Признаюсь вам, что товарищи кажутся мне иногда существами, вовсе лишенными духа и обладающими только низшими душевными способностями, особой разновидностью дарвиновских обезьян — Homo socialisticus». Михаил Афанасьевич в образе Шарикова эту идею материализовал, учтя, вероятно, и сообщение В.Б.Шкловского, прототипа Шполянского в «Белой гвардии», приведенное в мемуарном «Сентиментальном путешествии» об обезьянах, которые будто бы сражаются с красноармейцами.