Потери близких обостряли у Микельанджело предчувствие собственного конца, которого он боялся, особенно с тех пор, как стали появляться признаки серьезного заболевания. Уже в письме от 2 мая 1548 года он жаловался Лионардо: «В последние дни мне очень нездоровилось из-за задержания мочи, которое причиняло мне большие страдания. Теперь мне лучше. Пишу тебе об этом; а то какой-нибудь болтун наврет тебе с три короба, чтобы заставить тебя попрыгать от беспокойства…» Это были первые симптомы той болезни, которая, по-видимому, свела его в могилу: гипертрофии простаты, вследствие которой организм его был отравлен продуктами мочевого распада. Вначале, однако, страдания были не очень мучительны. Его подлечивали, и он мог еще работать. Как следует лечить себя он, однако, не позволял и всячески облегчал разрушительную работу недугов своим крайне негигиеническим образом жизни.
Он был, как мы знаем, богат и щедр. При случае он не жалел сотен и тысяч дукатов, когда нужно было одарить кого-нибудь или помочь нуждающимся; племянника он вечно засыпал поручениями отыскать бедных девушек, которым нужно дать приданое. А на себя, на свои удобства, боялся потратить лишний сольдо. Не спал ночами, плохо ел, жил буквально в грязи, — очевидно, памятуя старые отцовские заветы, — спал не раздеваясь, неделями не снимал обуви, настолько, что когда однажды у него распухли ноги и пришлось стащить сапоги, с сапогами вместе слезла и кожа. Страдал от головных болей, от зубных болей, от слабости глаз, от головокружений, от бессонницы, сопровождавшейся мучительными ощущениями. Постоянно жаловался, что потерял трудоспособность, что, если он работает день, ему приходится отдыхать четыре. Что тут приходилось на долю действительных страданий, что на долю нервов и мнительности, решить трудно. Во всяком случае, он, несмотря ни на что, работал упорно. И не только работал, но мог очень интересоваться делами родных.
В конце сороковых и в начале пятидесятых годов в переписке с Лионардо два основных мотива: женитьба Лионардо и приобретение всякого рода недвижимости в городе и деревне. Старик обильно снабжал племянника деньгами для этих покупок и давал советы, какую нужно выбирать жену. В 1553 году Лионардо, прозевавший вследствие длительных консультаций с богатым дядюшкой несколько невест, женился, наконец, на Кассандре Ридольфи, к великой радости Микельанджело, успокоившегося по этому случаю за будущность рода Буонарроти Симони. Он писал почти галантные письма невестке, посылал ей дорогие подарки и всячески проявлял к ней внимание, как ни мало это было ему свойственно. И Кассандра быстро оправдала надежды старика: через одиннадцать месяцев после свадьбы она произвела на свет мальчика, которого, по желанию славного главы рода, назвали Буонаррото, в честь деда. В следующие годы рождались и быстро умирали девочки, о чем Микельанджело не слишком сокрушался: девочки рода не продолжают. Второй сын Лионардо, Микельанджело II, будущий поэт, драматург и издатель-фальсификатор стихов великого артиста, родился уже после его смерти.
Семейные дела Лионардо были последним источником радости для Микельанджело. С каждым годом учащаются в письмах жалобы на здоровье. Страдания уже не покидают его надолго, истощают последние силы. Работать становится все труднее. Так он дотянул до конца 1563 года. Недоставало нескольких месяцев до девяноста лет. Но друзья уже видели, что его хватит ненадолго, и принимали меры. Вазари через флорентийского посла Серристори просил папу учредить надзор за Микельанджело и за его домом, чтобы в случае внезапной смерти не были расхищены драгоценные картоны, рисунки и другие произведения искусства, находившиеся у него в доме. Томмазо Кавальери, Тиберио Кальканьи, Даниеле да Вольтерра учредили незаметное дежурство, чтобы не оставлять его одного ни на минуту. Слуга, Антонио Францезе, получил соответствующие инструкции. Врачи посещали его постоянно. С самого начала февраля и Тиберио и Диомеде Леони, молодой художник, хорошо принятый Микельанджело, писали к Лионардо, торопя его приехать в Рим. Положение старика все ухудшалось. За четыре дня до его смерти Тиберио пришел к нему, как бы случайно, узнав, что ему было плохо. Шел дождь, но художник стоял у дверей дома. Тиберио сказал, что ему вредно быть под дождем. «Что вы хотите, — отвечал Микельанджело, — я болен и не нахожу себе места». Незаверенная речь, мутный взгляд, неживой уже цвет лица сильно встревожили Тиберио. До этого Микельанджело ежедневно часа по два, по три любил ездить верхом. Теперь он уже больше не выходил, а проводил время то в постели, то полулежа в кресле. Он умер около 5 часов 18 февраля 1564 года. Присутствовали два врача, нотариус и друзья: Кавальери, Даниеле и Диомеде. Немедленно все в доме было опечатано, а после того, как вынесли тело, описано. Лионардо приехал через три дня и вступил во владение наследством. В доме оказалось следующее: шкатулка с девятью тысячами дукатов, очень немного рисунков, так как незадолго до смерти Микельанджело сжег почти все, и кое-какие начатые скульптурные работы.