Активаторы иммунного ответа. Отдельные бактериальные токсины могут действовать непосредственно на Т-клетки и антигенпрезентирующие клетки иммунной системы. Самое большое семейство токсинов данного типа называют токсинами-суперантигенами (PTSAg).
Как правило, иммуностимулирующий потенциал таких токсинов является следствием их способности связывать различные участки белков главного комплекса гистосовместимости II типа, экспрессированных на поверхности антигенпрезентирующих клеток и Vбета-элементы на Т-клеточном рецепторе [Smitt С. et al., 1999]. В частности, В-домен стафилококкового TSST-1, связывает альфа-цепь антигена DR1 человеческого лейкоцита, одновременно его А-домен специфически связывается с Vбета-элементами Т-клеточного рецептора [Schlievert P., 1997]. Связывание TSST-1 с Vбета2 приводит к массивной пролиферации более 20 % периферических Т-клеток. Следствием Т-клеточной экспансии является массивное высвобождение интерлейкинов (1, 2 и 6 типов), гамма-интерферона, факторов некроза опухолей (альфа и бета) и др. [Schlievert P., 1997]. Совместно эти цитокины вызывают гипотензию, высокую температуру и диффузные эритематозные высыпания [Smitt С. et al., 1999]. Токсины данного типа характерны для случайных и факультативных паразитов.
Трехсоставные токсины. К ним мы относим структуры типа A1-B-A2, где В — это субъединица, участвующая в связывании токсина с рецептором, А1 — и А2 — субъединицы, проявляющие различную энзиматическую (токсическую) активность в клетке хозяина. Наиболее изученным токсином данного типа является сибиреязвенный. Он состоит из В-субъединицы, называемой протективным антигеном (ее используют для иммунизации против B. anthracis) и двух ферментативных субъединиц (А-субъединиц), одна из которых — отечный фактор (кальмодулинзависимая аденилатциклаза), индуцирует образование вторичных мессенджеров (цАМФ); другая — летальный фактор, является металлопротеазой (см. табл. 3).
Введение чувствительным животным любой из этих субъединиц по отдельности, не приводило ни к каким патологическим последствиям. Внутрикожное введение комбинации В-субъединицы и отечного фактора, приводило к развитию кожных отеков у морских свинок и кроликов. Смесь В-субъединицы и летального фактора при внутривенном введении вызывала гибель мышей и крыс, но не давала образования отеков при внутрикожном введении. При введении смеси трех компонентов токсина, они действовали синергически в тестах проверки летальности на мышах [Бургасов П.Н., Рожков Г.И., 1984]. В более поздних исследованиях было показано: что отечный фактор вызывает только кратковременное повышение внутриклеточного уровня цАМФ, поскольку он быстро разрушается Клеточными протеазами [Motecucco С. et al., 1994]. Т. е. развитие сибиреязвенной интоксикации предполагает обязательное участие всех трех компонентов сибиреязвенного токсина.
С. Petosa и соавт. (1997), выявили тонкие механизмы этого процесса. В-субъединица (протективный антиген — ПА, РА) сибиреязвенного токсина представляет длинную плоскую молекулу, размером 100х50х30 ангстрем, состоящую из 4 доменов. Связывание ПА с рецептором клетки-мишени начинается с домена 4. Этот домен (остатки 596–735) имеет первичную шпильку и спираль, за которыми следует бета-сендвич с иммуноглобулиновой складкой. Домены 1, 2 и 3 тесно связаны между собой, но домен 4 имеет с ними ограниченный контакт. Внутри иммуноглобулиновой складки домена 4 содержится доступная петля из 19 аминокислотных остатков, аналогичная антигенсвязывающей CDRS-петле антител и рецепторсвязывающей петле дифтерийного токсина. Протеолитическая активация происходит на клеточной поверхности. Протеаза фурин (она же используется для протеолитическои активации дифтерийного токсина, экзотоксина А псевдомонад и некоторых вирусов) расщепляет поверхностную петлю внутри домена 1. В результате высвобождается N-терминальный 20 кд фрагмент (ПА20). Этот фрагмент не играет какой-либо дополнительной роли в интоксикации. Однако его удаление приводит к образованию большой гидрофобной поверхности на оставшемся фрагменте ПА (ПАб3). Остальная часть домена 1, называемого теперь домен 1', образует N-окончание активного ПАб3. После утраты ПА20. ПАб3 формирует гептамер, который вставляется в мембраны при кислых значениях рН, формируя катионселективные каналы как в искусственных липидных бислоях, так и в клетках. Новая гидрофобная поверхность домена 1' полностью обнажается, формируя часть большого, плоского гидрофобного пятна на «вершине» гептамера. Эта поверхность обеспечивает открытый сайт для связывания фактора отека и летального фактора, которые теперь связывают ПАб3 с высоким аффинитетом (рис. 18).