Рис. 20. «Мультидоменная» структура бактериальных токсинов. А. Общий принцип, по которому наложение двух различных белковых поверхностей в процессе эволюции приводит к появлению белков, содержащих новые центры связывания для других молекул — лигандсвязывающие центры часто располагаются в месте соприкосновения двух белковых доменов [Альберте Б. с соавт., 1994]. Б. Пространственные ленточные модели кристаллов шига-токсина S. dysenteriae [Frasier M. et al., 1994], температуро-лабильного токсина кишечной палочки [Sixma Т. et al., 1993] и коклюшного токсина [Stein P. et al., 1994]. Несмотря на выраженное конформационное сходство, каждый из этих белков имеет собственную эволюционную историю. Наличие большого количества доменов, независимо свертывающихся в разных частях молекул, свидетельствует о происхождении этих токсинов путем объединения генов различных глобулярных белков
Если, не ввязываясь в спор о том, что прогрессивно в эволюции, что нет, подойти к эволюции токсинов только исходя из сложности их молекул, то можно построить своего рода эволюционную «лестницу». На ее нижнюю ступеньку, видимо, можно поместить порообразующие токсины, типа альфа-токсина стафилококка. Они способны лигандрецепторному узнаванию и образуют поры, через которые могут быть введены ферментативные молекулы, однако такие молекулы появляются уже на следующей эволюционной ступеньке. Ее занимают двухкомпонентные токсины, А- и В-субъединицы которых взаимодействуют без образования ковалентной связи, т. е. либо клетка еще не способна образовывать дисульфидные связи между субъединицами, либо еще не произошло слияния их генов. Последней ступенькой можно считать крупномолекулярные токсины, состоящие из тяжелых и легких цепей, объединенных ковалентными связями. Такие токсины имеют максимально возможную для белков молекулярную массу и, видимо, токсичность (супертоксины — ботулинический и столбнячный). Трехсоставные токсины типа сибиреязвенного и двухсоставные, объединенные ковалентной связью, занимают промежуточную ступеньку между крупномолекулярными супертоксинами, а так же двухсоставными, компоненты которых взаимодействуют без образования ковалентных связей. Видимо оба типа токсинов являются альтернативами эффективных структур, выбор между которыми в конкретных обстоятельствах остается за естественным отбором.
Максимально возможная токсичность. Такая постановка вопроса не имеет смысла при исследовании патогенности бактерий, так как токсины — это только часть механизма их паразитирования, устроенного невероятно сложно и имеющего много альтернативных, взаимодополняющих элементов. Однако ответ на него чрезвычайно интересует зарубежных военных токсикологов, рассматривающих токсины как опасное средства поражения.
Незнание условий, которые в процессе эволюции способствовали естественному отбору биологических токсинов, привело к формированию у таких исследователей представления о возможности снижения летальных доз биологических токсинов с помощью методов генной инженерии и породило множество спекуляций на эту тему [Tucker J.B., 1985; Гайслер Э., 1986].
Выше мы уже приводили примеры последствий вмешательства в структуру токсина. Н.С. Антонов (1994), используя элементарные приемы математической статистики, установил любопытную закономерность (рис. 21). Если на эвклидовой поверхности в логарифмических координатах «LD50 — молекулярная масса» отобразить весь массив веществ, для которых летальные дозы экспериментально установлены, то плоскость графика оказывается разделенной на две части: на одной из них сосредоточены отображения всех взятых веществ, в то время как другая часть плоскости графика остается свободной, ибо в природе не существует веществ, которые по величине летальной дозы и молекулярной массы соответствовали бы той части плоскости графика. Между указанными частями плоскости графика отчетливо прослеживается граница (токсоида), формируемая отображениями наиболее токсичных веществ в соответствующих интервалах изменения величины молекулярной массы. Наиболее токсичному веществу — ботулиническому токсину, соответствует и наибольшая молекулярная масса.