Еще до коронации Бориса за рубеж стали поступать сведения о его тяжелой болезни. Один современник Бориса метко заметил, что тот царствовал шесть лет, «не царствуя, но всегда болезнуя». Врачи оказались бессильны поправить его здоровье, и царь искал спасения в молитвах и богомольях. В конце 1599 года он не смог своевременно выехать на богомолье в Троицу, и его сын собственноручным письмом известил монахов, что батюшка его «недомогает». К осени 1600 года здоровье Бориса резко ухудшилось. Один из членов польского посольства, находившегося в Москве в то время, замечает, что властям не удалось утаить от всех болезнь царя и в городе по этому поводу поднялась большая тревога. После обсуждения создавшейся ситуации в Боярской думе Бориса по его собственному распоряжению отнесли на носилках из дворца в церковь, чтобы показать народу, что он еще жив.
Ожидая близкой кончины Бориса, Романовы стали открыто готовиться к возобновлению борьбы за трон. Они собрали на своем подворье вооруженные отряды из всех своих укрепленных городков и вотчин. Их холопы распространяли в столице и за рубежом слухи о болезненности и слабоумии Федора Годунова. При таких условиях у малолетнего наследника Бориса не оставалось почти никаких шансов на то, чтобы удержать трон после смерти отца.
Бояре Романовы готовы были пустить в ход любые средства, чтобы ускорить падение Годуновых. Вполне подверженные суевериям своего времени, они втайне подумывали «извести» царскую семью с помощью колдовских чар. Среди слуг Романовых нашелся человек, который предупредил Бориса о грозившей ему опасности. То был дворянин Бартенев, служивший казначеем у Александра Романова. Дворянин сообщил, что Романов велел ему хранить в казне волшебные коренья, предназначенные для «порчи» царской семьи. Для расследования измены Боярская дума составила особую комиссию во главе с окольничим Михаилом Салтыковым. После того как стрельцы заняли романовское подворье, Салтыков произвел там обыск и обнаружил некие корешки. Донос полностью подтвердился. Найденные улики были доставлены на патриарший двор, где собрались Боярская дума и высшее духовенство. В присутствии их царь велел Салтыкову раскрыть принесенные мешки и «корение из мешков выкласти на стол».
В Боярской думе у Романовых нашлось много противников. Во время разбора дела бояре, по словам близких к Романовым людей, «аки зверие пытаху и кричаху». Будучи в ссылке, Федор Романов с горечью говорил: «Бояре-де мне великие недруги, искали-де голов наших, а ныне-де научили на нас говорити людей наших, а я де сам видел то не одиножды».
Братьев Романовых обвинили в тягчайшем государственном преступлении – покушении на жизнь царя. Наказанием за такое преступление могла быть только смертная казнь. Но Борис избегал проливать кровь. Старшего из Никитичей, Федора, который был главным претендентом на трон, заточили в монастырь. Вышло так, что монашеский куколь спас жизнь Федору Романову, но отнял у него шансы на обладание троном.
Четверо младших братьев Федора были отправлены в ссылку в Поморье и Сибирь. Осужденных везли за тысячи верст в тяжких цепях, нередко в морозы, кормили скудной пищей. При таких условиях из младших Романовых уцелел лишь один Иван Никитич.
Когда Романовым удалось впоследствии основать новую династию, преданные им летописцы не пожалели красок, чтобы расписать злодейства Годунова и представить членов опальной семьи в ореоле мученичества. Из летописей драматические эпизоды перекочевали на страницы исторических и литературных произведений. Один из героев трагедии А. С. Пушкина «Борис Годунов» осудил весь режим и образ правления Годунова словами:
В действительности правление Годунова весьма мало напоминало правление царя Ивана. Даже в самые критические моменты Борис не прибегал к резне, а его опалы были непродолжительны. История Романовых может служить тому примером. Через несколько месяцев после суда Борис распорядился смягчить режим заключения опальных, вернул из ссылки Ивана Романовича и нарядил следствие по поводу жестокого обращения приставов с больным Василием Романовым. Детям Федора Никитича и вдове Александра Никитича разрешили покинуть белозерскую ссылку и уехать в одну из родовых вотчин. Родня Романовых, князья Иван Черкасский и Сицкие, получила полное прощение и вернулась на службу. Старца Филарета Романова царь велел содержать в Антониево-Сийском монастыре так, чтобы ему «не было нужи».