Чума в Лионе скоро прекратилась, а осенью Мишель принял судьбоносное решение — прекратить жизнь странствующего доктора, которую вел уже десять лет. Ему было за сорок, по тем временам весьма почтенный возраст, хотелось на склоне лет получить то, чего он долго был лишен — дом, семью, достаток. Скромный образ жизни и привычка к экономии позволили ему скопить скромную сумму, но она не могла обеспечить старость. Вероятно, немало средств было потрачено на эксперименты с лекарствами, покупку дорогостоящих ингредиентов и книг, которые оставались его страстью. Много лет он питал надежды на отцовское наследство — Жом де Нотрдам окончил жизнь богачом, владея несколькими домами в Сен-Реми и круглой суммой денег. На рубеже 1546 и 1547 годов Мишель получил известие о смерти отца и оглашении завещания, в соответствии с которым наследство делилось между остальными братьями, а ему досталось только пять флоринов — как уже говорилось, в компенсацию средств, потраченных на его образование. Между тем приближалось время, когда возраст должен был помешать ему работать — в жару и холод разъезжать на муле, навещая больных, писать рецепты при тусклом свете свечей… После сорока многие доктора бросали практику и шли преподавать в университет, но его эта стезя не привлекала. Возможно, он боялся противодействия медицинского сообщества, которое не раз критиковал, или инквизиции, так и не снявшей с него подозрения в ереси.
Расставаясь с привычной жизнью, он решил осесть в тихом сонном городке, где цены ниже, а бдительность борцов с еретиками не так велика. Выбор нашелся сам — маленький городок Салон-де-Кро между Эксом и Марселем, на пустоши недалеко от моря. Свое название он получил от латинского salis — когда-то здесь добывалась соль, но в Новое время скромное процветание городу обеспечивало производство мыла. В XVI веке там проживало всего 3000 человек, а сегодня город, переименованный в Салон-де-Прованс, населяют 40 тысяч жителей. Брат Мишеля Бертран женился на девушке из этого города, Томине Ру, которая и посоветовала свояку поселиться в Салоне. Она же, вероятно, познакомила его с молодой вдовой Анной Понсар по прозвищу Жемелль («близняшка»). Анна была моложе Нострадамуса почти на 20 лет; ее первый муж, адвокат Жан Бом, умер от чумы, поразившей город в предыдущем году. Их дети, если они были, тоже умерли, как и немалое число горожан. Городские власти остро нуждались в докторе и были рады, узнав, что у них намерен поселиться знаменитый борец с чумой.
Конечно, вначале ни о какой любви между Мишелем и Анной не было и речи, просто Нострадамусу требовалась «тихая гавань», а потерявшей мужа женщине — утешение и поддержка, прежде всего материальная. 11 ноября 1547 года городской нотариус оформил между ними брачный договор, который вскоре был скреплен венчанием в церкви. Брак по расчету, как часто бывает, оказался удачным: Анна была миловидной и здоровой, судя по тому, что сумела родить Нострадамусу шестерых детей. Она глубоко уважала своего мужа, не вмешивалась в его дела и не ругала за авантюры, которых в его жизни было немало. Он, в свою очередь, окружал ее в меру сил любовью и заботой, что видно по завещанию — «возлюбленной жене» он оставил всю обстановку дома и попросил ее распоряжаться наследством до совершеннолетия детей, не раз подчеркнув, что испытывает к ней «полное доверие». Ничего, кроме этого, об их отношениях мы не знаем, и домыслы о том, что Анна помогала или, напротив, мешала мужу в его ученых занятиях, остаются на совести новейших толкователей.
С годами их отношения не испытали охлаждения, судя хотя бы по тому, что до последних лет жизни Нострадамуса его семья продолжала пополняться. Его старшая дочь Мадлен появилась на свет в 1551 году, а три года спустя родился первый сын Сезар, ставший историком и биографом отца. За ним последовали Шарль, известный в Провансе поэт, Андре, сделавший карьеру в армии, а позже ушедший в монахи, и Анна, вышедшая за богатого дворянина. В 1561 году родилась последняя дочь Диана, ставшая монахиней. То, что двое из шести детей избрали духовную карьеру, говорило о том, что в доме царила обстановка католического благочестия без каких-либо примесей иудаизма либо протестанства. Анна, пережившая мужа на 16 лет, скончалась в 1582 году, все годы преданно ухаживая за могилой мужа. Получив хорошее наследство, она могла снова вступить в брак (завещание Нострадамуса предусматривало такую возможность), но не сделала этого, что тоже немало говорит об их отношениях.