Осенью 1219 года войска Чингиз-хана появились у стен Отрара. Оставив несколько туменов для осады этого города, монгольский хан направился прямо к Бухаре с избранным войском. На его пути многие малые селения сдавались без боя, избегая таким образом уничтожения. Монголы приказывали в каждом случае срыть городские стены; в целом население не беспокоили, но оно должно было поставить должное количество работников и заплатить умеренную контрибуцию. Власти Великого города Бухары, тем не менее, решили защищать город. Лишь после того как гарнизон попытался прорвать кольцо осады и погиб в бою, Бухара сдалась. Группа воинов, запершись во внутреннем замке, продолжала сопротивление в течение еще 12 дней, до тех пор пока большинство из них не было убито. Когда все закончилось, Чингиз-хан приказал населению покинуть город и оставить в нем все свое имущество. Торговцев и ремесленников заставили работать на победителей. Другие люди были предоставлены своей судьбе, и, согласно некоторым источникам, большинство из них погибло. Город был отдан на разграбление солдатам, в результате чего он сгорел (1220 г.).
Бухара стала примером для других городов, которые не желали покориться без борьбы. Когда пал Отрар, его наместник, виновный в убийстве посланцев Чингисхана, был захвачен живым и скончался после мучительных пыток. Вскоре и Самарканд также был взят монголами. Потеряв таким образом основные свои крепости и лучшие войска, Хорезм-шах и его сын бежали на юг. Различие в характерах отца и сына стало теперь очевидным. Мухаммед думал лишь о собственной безопасности, которая, как он надеялся, была ему обеспечена на острове в Каспийском море. Джалал ад-Дин, напротив, хотел продолжить сопротивление и по прибытии в Газни (Афганистан) сразу же начал собирать новую армию. Два монгольских тумена, возглавляемые соответственно Джэбэ и Субэдэем, были посланы на юг, чтобы захватить беглого шаха. Потеряв из виду Мухаммеда, монгольский «экспедиционный корпус» завоевал территорию вдоль южного берега Каспийского моря и достиг Азербайджана, наиболее западной провинции государства Хорезм-шаха. Оба полководца попросили теперь разрешения Чингиз-хана двинуться теперь на север через Кавказ, чтобы провести разведку «западных стран». Чингиз-хан одобрил их планы. В результате был совершен дерзкий рейд на Южную Русь в 1220–1223 годах, в ходе которого русским было нанесено тяжкое поражение в битве на Калке. Военные операции основных монгольских армий в 1220–1221 годах имели двойную задачу: захват столицы Хорезма — Ургенча — и разгром вновь сформированной армии Джалал ад-Дина. Против последнего Чингиз-хан сначала послал тумен под командованием своего сводного брата Шиги-Хутуху, верховного судьи. Но его войска были разбиты Джалал ад-Дином, что стало единственной неудачей монголов в ходе туркестанской кампании. Затем Чингиз-хан, осознав серьезность ситуации, в сопровождении самого младшего из сыновей повел главные силы своей армии против хорезмского принца. Джалал ад-Дин вначале отступил, но принял битву на берегах верхнего Инда. Здесь его армия была разбита, а его жены и дети захвачены монголами. Сам же он кинулся со своим конем в бурную реку, переплыл на другой берег и скрылся по суше, добравшись в конечном итоге до Дели. В течение некоторого времени Чингиз-хан, очевидно, взвешивал возможности продолжения военной кампании, продвижения далее на юг и завоевания Индии. Но в результате сам великий хан и его советники поняли все трудности этого предприятия, в особенности преодоления высоких горных цепей. Среди противников кампании был и Елюй Чуцай, главный советник хана. В конце концов монгольский хан решил оставить эту идею и повернул свою армию назад.
Тем временем три его сына — Джучи, Чагатай и Угэдэй, — которым было приказано захватить Ургенч, преуспели в этом после некоторой задержки, объясняемой ссорой Джучи с двумя другими братьями. В качестве выполнения части осадных операций монголы разрушили главную дамбу на Амударье над городом, чем нанесли невосполнимый ущерб всей системе ирригации и, в итоге, хорезмскому сельскому хозяйству.
Тем временем предпринимались меры для восстановления порядка. Во вновь завоеванной стране была введена новая система налогообложения под компетентным руководством местных торговцев, один из которых, Махмуд Ялавач, вошел в число наиболее доверенных советников Чингиз-хана. Людям была дана возможность заниматься мирным трудом, дороги были очищены от грабителей. Итак, после того как начальный период ужасного разрушения миновал, страна не только возвратилась к нормальной жизни, но даже получила лучшую, чем ранее, администрацию. Тем не менее прошло много времени, прежде чем ирригационная система Хорезма была восстановлена.