Закончив капеллу Медичи, Микеланджело навсегда покидает Флоренцию. Но настроение художника, ощущение крушения мира достигает апогея в его росписях алтарной стены Сикстинской капеллы. Он не случайно избирает темой этих фресок «Страшный суд». Сознавая безнадежность своей борьбы перед лицом неумолимого рока, обрекающего их на вечные страдания, фигуры «Страшного суда» не сникают, а протестуют, возмущаются, совершают титанические усилия, чтобы избежать слепой судьбы. От канонов спокойствия и гармонии здесь не остается уже ничего. «Страшный суд», который по традиционным церковным взглядам должен был показать тщету всего земного и торжество божественного начала, Микеланджело трактует как своеобразную борьбу гигантов, противопоставляющих свою волю слепой стихии. С огромной эмоциональной силой художник изобразил фигуры атлетического телосложения, в которых нет и намека на аскетизм. Не случайно католическая церковь потребовала частичной переделки обнаженных фигур.
Трагедия неизбежности человеческих страданий, одиночества, смерти находит отражение почти во всех скульптурных произведениях Микеланджело в эти годы. Она присуща и его поэзии, которой он стал заниматься еще в начале XVI столетия, когда был молодым и полным сил. В ее взволнованно лирический строй вторгаются все более мрачные ноты, и все же стихи Микеланджело всегда проникнуты глубокой человечностью, не покидавшей художника и в самые трагические годы его жизни.
Поэтическое наследие Микеланджело составляют сонеты, мадригалы и лирические стихотворения, большая часть которых написана между 1534 и 1564 годами. Поэзия Микеланджело проникнута мотивами гражданской скорби, вызванной падением Флоренции и общим упадком Италии. Лучшие сонеты Микеланджело, посвященные Данте, воспевают его как великого поэта и гражданина. В некоторых поздних стихотворениях звучат религиозные мотивы.
Последние годы своей долгой жизни стареющий мастер, одинокий, глубоко разочарованный, переживший почти всех своих сверстников, родственников и друзей, отдает архитектуре. Среди его многочисленных архитектурных работ, порой завершенных уже после смерти Микеланджело его учениками и последователями, наибольшее место занимает строительство в Риме. Заново перепланировав и перестроив все сооружения на Капитолийском холме, с которыми были связаны легенды о былом величии Рима — этого «вечного города», «главы мира» — он создал гармоничный архитектурно-скульптурный ансамбль, выдержанный в едином стилистическом ключе. И, наконец, с именем Микеланджело связан еще один крупнейший памятник архитектуры, ставший символом Рима, — собор святого Петра с венчающим его величественным куполом. Строительством собора Микеланджело руководил до последнего дня своей жизни. Причем в этом произведении, завершающем грандиозное творчество мастера, он вновь обращается к принципам ренессанского искусства.
Известнейший итальянский историк, живописец и архитектор Джорджо Вазари, считавший себя учеником Микеланджело, посвятил ему еще при жизни большой очерк в «Жизнеописаниях наиболее знаменитых живописцев, ваятелей и зодчих». Этот очерк Вазари начинает словами о том, что даже самые талантливые современники Микеланджело не могли преуспеть в стремлении подражать величию природы. И тогда всевышний творец соизволил в лице Микеланджело «послать на землю гения, способного во всех решительно искусствах и в любом мастерстве показать одним своим творчеством, каким совершенным может быть искусство рисунка, давая линиям и контурам, светом и тенью рельефность живописным предметам, создавая верным суждением скульптурные произведения и строя здания, удобные, прочные, здоровые, веселящие взор, соразмерные и богатые различными украшениями архитектуры».
В 1564 году, после смерти Микеланджело, тот же Вазари выкрал из Рима тело своего учителя и тайком привез его на родину. С величайшей торжественностью, при колоссальном стечении народа Микеланджело был вторично похоронен во флорентийской церкви Санта Кроче, где он покоится и сейчас.