17 марта 1922 года на распорядительном заседании Малого Совнаркома РСФСР проект был рассмотрен (докладчиком был А. В. Луначарский) и в протоколе № 849 было записано: «Объявить Пушкинский уголок: Михайловское и Тригорское, а также место погребения А. С. Пушкина в Святогорском монастыре заповедным имением с передачей его под охрану, как исторического памятника, НК просвещения по Главмузею. Границу этого имения определить Народному Комиссариату просвещения по соглашению с Народным Комиссариатом земледелия».
Так решением Советского правительства был создан крупнейший в нашей стране литературно-мемориальный заповедник, связанный с жизнью и творчеством великого русского поэта. Создание Пушкинского заповедника привлекло к этим местам внимание советской общественности, которая в 1924 году организовала Общество друзей Пушкинского заповедника. Членами общества стали видные ученые, писатели, художники.
В 1924 году по инициативе Института русской литературы (Пушкинского Дома), Академии наук СССР и Общества друзей Пушкинского заповедника в пушкинских местах торжественно было отмечено 100-летие со дня приезда поэта в михайловскую ссылку. В связи с этой годовщиной село Святые Горы, где находится могила поэта, было переименовано в Пушкинские Горы, а в Михайловском состоялся народный пушкинский праздник.
В преддверии 100-летней годовщины со дня гибели поэта, которую готовились широко отметить, в Михайловском был восстановлен господский дом, и вскоре в нем открылся музей А. С. Пушкина. В это время в состав Пушкинского заповедника включили связанные с именем Пушкина село Петровское, древние городища Воронич и Савкину горку и всю территорию бывшего Святогорского монастыря. Территория Пушкинского заповедника составила теперь более 600 гектаров.
В 1933 году в целях дальнейшего улучшения деятельности Пушкинского заповедника он был передан в ведение Академии наук СССР. С 1954 года Пушкинский заповедник находился в ведении Министерства культуры СССР, с 1957 года по настоящее время — Министерства культуры РСФСР.
Плодотворная деятельность Пушкинского заповедника была прервана фашистской оккупацией в начале июля 1941 года. Сразу же после оккупации Пушкинских Гор гитлеровцы начали расхищать музейные ценности — картины, книги, мебель. А осенью 1943 года комендант пушкиногорской комендатуры приказал вывезти в Германию почти все оставшееся музейное имущество. Присланный гитлеровцами из Германии инженер зимой 1943 года руководил вырубкой лесов в Пушкиногорском и соседнем Новоржевском районе. Тогда же началась рубка векового заповедного бора. На территории заповедника фашисты проложили часть своей мощной оборонительной линии «Пантера».
Перед вступлением в Михайловское советских войск фашистские варвары сожгли Дом-музей, а также один из двух домов у въезда в усадьбу, другой сильно повредили. Они разобрали домик няни, уничтожили арку при входе в Михайловское и надругались над портретом поэта, который был укреплен на этой арке: портрет был прострелен в нескольких местах. В Святогорском монастыре была взорвана колокольня Успенского собора. Под могилой Пушкина фашисты вырыли двадцатиметровый туннель, заложив в него 10 авиабомб и специальные мины.
Стараясь сохранить уцелевшие памятники заповедника, наши войска избегали прямого штурма Михайловского. Командование разъяснило бойцам стоявшую перед ними задачу. Из рук в руки передавали советские солдаты листовку, в которой говорилось: «Вернем Родине нашу национальную святыню — места, где жил Пушкин!»
12 июля 1944 года советские воины освободили Пушкинские Горы. Советские солдаты и офицеры, вступившие в поселок, сразу же шли к могиле Пушкина. А неподалеку от нее, у Новоржевского шоссе, по которому катилась лавина наших наступающих войск, появилась в те дни волнующая надпись: «Могила Пушкина здесь! Отомстим за нашего Пушкина!» Не было такого человека, который в дни наступательных боев, проходя мимо древнего Святогорского монастыря на запад, не заглянул бы сюда на минуту.
Писатель Николай Тихонов так рассказывает об этом: «Пушкинские места я увидел во время Великой Отечественной войны, когда они были только что освобождены. Печать разорения лежала на них. Мимо Святогорского монастыря шли на фронт машины. У монастыря они обязательно останавливались, и командиры и бойцы подымались по лестнице наверх, к могиле Пушкина. Всегда среди приехавших находился человек, который произносил краткое слово. Эта встреча с Пушкиным людей, спешивших на фронт, который ушел уже за Режицу, производила большое впечатление».