После смерти Платона его преемником в Академии стал Спевсипп, с которым у Аристотеля сложились напряженные отношения, и он покинул афинскую Академию.
Сначала философ жил в Ассосе, в Малой Азии, под покровительством тирана города Атарнея Гермия. Там ему предоставили замечательные условия для работы. Аристотель даже женился на Пифиаде – приемной дочери Гермия. Но в 345 году до н. э. Гермий выступил против персов, за что был свергнут ими, предательски схвачен и распят. Философ был вынужден переехать в Митилену, на остров Лесбос.
Гермий являлся союзником македонского царя Филиппа II, отца Александра, так что, возможно, именно благодаря рекомендации Гермия Аристотель в 343 или 342 году до н. э. получил приглашение занять должность воспитателя юного наследника престола, которому было тогда 13 лет. Аристотель принял это предложение и отправился в столицу Македонии Пеллу. При материальной поддержке со стороны Филиппа и Александра ученый собирал в Македонии натуралистические материалы для «Истории животных». О личных отношениях двух великих людей известно мало. Аристотель признавал необходимость политического объединения мелких греческих полисов, а стремление Александра к мировому господству ему не нравилось. Когда в 336 году до н. э. его воспитанник взошел на престол, Аристотель возвратился на родину, в Стагиру, а год спустя снова уехал в Афины.
За это время характер мышления Аристотеля и его идеи претерпели некоторые изменения. Часто его идеи вступали в прямое противоречие со взглядами преемников Платона в Академии и некоторыми положениями учения самого Платона. Он, любимый ученик Платона, теперь не разделял идеалистические взгляды своего учителя и доказывал, что любой вещи свойственны количество, качество, отношение к другим вещам и свой образ действий. Вещественный мир материален. Постепенно Аристотель ввел систему научной классификации, создал свою терминологию, которая используется и в наше время. Этот критический подход выразился в диалоге «О философии», а также в ранних разделах работ, которые дошли до нас под условными названиями «Метафизика», «Этика» и «Политика». Чувствуя свое идейное расхождение с господствующим в Академии учением, Аристотель в 335 году до н. э. основал в северо-восточном предместье Афин новую школу – гимназиум, посвященный Зевсу Ликею и потому называвшийся Ликеем. На его лекции приходило множество учеников. Аристотель любил преподавать, гуляя по аллее Ликея, поэтому его последователи получили название перипатетиков (т. е. расхаживающих). Целью Ликея, как и целью Академии, было не только преподавание, но и самостоятельные исследования. Здесь Аристотель собрал вокруг себя группу одаренных учеников и помощников.
Аристотель и его ученики сделали множество существенных наблюдений и открытий, которые оставили заметный след в истории многих наук и послужили фундаментом для дальнейших исследований. В этом им помогали образцы и данные, собранные в дальних походах Александра Македонского. Помня о своем учителе и питая к нему уважение, повзрослевший Александр присылал Аристотелю из своих походов образцы животных и растений, которые служили очень ценными источниками для исследований в области естественных наук.
Однако глава школы уделял все большее внимание фундаментальным философским проблемам. Львиная доля из дошедших до нас философских произведений Аристотеля написана именно в этот период.
В 323 году до н. э. внезапно умер Александр Великий, и в Афинах и многих других городах Греции начались антимакедонские выступления. Положение Аристотеля было поставлено под угрозу из-за его дружбы с Филиппом и Александром, а также открыто выражавшихся им политических убеждений, которые противоречили патриотическому энтузиазму городов-государств. Не являясь уроженцем Афин, ученый жил там на положении метэка – иностранца, не имеющего прав гражданства. Аристотель не был ни сторонником афинской аристократии, ни демократического строя, считая его неправильной формой государственного устройства. Чтобы избежать проявлений вражды противомакедонской партии и преследования по обвинению в преступлении против религии, Аристотель покинул город. Он бежал с учениками на родину своей матери, на остров Эвбея. Когда тамошние жители попросили его рассказать об Афинах, он ответил кратко: «Афины великолепны». «Так почему же ты бежал оттуда?» – спросили его. «Не хочу, чтобы афиняне совершили второе преступление перед философией и после Сократа казнили меня», – ответил ученый.