18 января 1841 года Пирогов был назначен профессором Медико-хирургической академии и вторым помощником старшего доктора военного госпиталя, превращенного в госпитальную клинику. В последнем назначении сказалась первая интрига академических реакционеров. Пирогов в своем проекте намечал для себя, как заведующего кафедрой права старшего врача и главного распорядителя госпитальной клиники, благочестивые христиане из академии устроили ему должность второго помощника, правильно рассчитав, что такое положение создаст беспокойному профессору много затруднений, и надеясь, что он не выдержит длительной борьбы.
Старым профессорам академии, товарищам и однокашникам по семинарии кавалера Ивана Рклицкого, было обидно читать в одном из проектов Пирогова о том, что его «цель способствовать возведению врачебного искусства в отечестве на равную степень совершенства с медициной в образованнейших странах Европы; отделить шарлатанизм, обман, слепой предрассудок и безусловную веру в слова учителя от истины, составляющей основу науки».
«В наших госпиталях, — писал Пирогов, — недостает еще взаимной связи человеколюбия. Огромному прекрасно устроенному телу наших больниц недостает еще тесной связи с душой — наукой. Надо облагородить госпиталь, привести его к истинному идеальному назначению, соединить в нем приют для страждущего вместе с святилищем науки. Только отчетливостью в действиях, только гласностью врачебной деятельности можно спасти искусство от слепого навыка, от нашего «авось». Надо подчинить действия врачей строгому надзору и неумолимым приговорам ученой критики».
Пирогова увлекала борьба во имя «оригинальности и самобытности» отечественной науки; он хотел, чтобы русский народ в этом отношении не только не отставал от Запада, но и опередил его. Старые академики также добивались самобытности отечественной науки, но другими мерами и ради других целей. Иногда они тоже ссылались на Европу. Когда Пирогов, в интересах правильной постановки медицинского образования, предложил учредить при академии анатомический институт, — его противники доказывали ненужность этого новшества: «Не нужно нам институтов. Никогда у нас в России не было таких институтов. Если бы от них была польза, давно бы немцы их завели», — говорил один из них, убеждая военного министра отклонить проект Пирогова. «Академия учреждена для приготовления лекарей в определенный срок, а усиленные занятия практической анатомией нанесут ущерб занятиям прочими предметами», — доказывали другие вред пироговских затей. «Новый способ подготовки врачей и профессоров внесет раздор в профессорскую среду, — добавляли третьи. — Будут недоразумения и столкновения между директором института и другими профессорами, преподающими предметы, входящие в круг учения института».
Проект Пирогова действительно грозил нарушением того семейного начала, которое объединяло академиков-семинаристов. По установившемуся в академии обычаю профессора ее приготовляли себе помощников и преемников тем же порядком, каким подготовляли себе заместителей сельские священники в их родной черниговской губернии, где приходы передавались от тестя к зятю, от отца к сыну или от дяди к племяннику. Так поступил профессор Загорский, подготовивший себе заместителя в лице своего племянника Буяльского; профессор Буяльский, в свою очередь, подучил хирургическому искусству своего племянника Нарановича и устроил его своим помощником; таким же образом профессор Савенко подготовил на кафедру своего двоюродного брата Хоменко, а Пелехин своего зятя Калинского.
Борьба завязалась серьезная. Старые профессора были заинтересованы в ней материально. Их доходам грозила большая опасность. Их беспокоила увеличивающаяся со дня на день врачебная практика Пирогова, приехавшего в Петербург с репутацией чудесного доктора. К Николаю Ивановичу приходили больные с самыми разнообразными заболеваниями, в числе его пациентов были люди всех классов и всех слоев населения — от полунищих крестьян из пригородов до членов царской семьи. Полнейшая доступность знаменитого профессора, простота его, редкое бескорыстие, доброта и ласковость в обращении с детьми привлекали к нему общую любовь и создали огромную известность. Слава Пирогова распространялась быстро. Через полгода после переезда его в Петербург находившийся тогда в Новгороде в служебной ссылке Александр Иванович Герцен писал своему другу, архитектору А. Л. Витберту, по поводу его припадков падучей болезни: «Побывайте у доктора Пирогова, Это человек, стяжавший европейскую славу, глубоко ученый врач. Полагаю, он вам даст хороший совет».