Пирогов проявлял в Одессе кипучую разностороннюю деятельность. Он часто объезжал все губернии округа (Херсонскую, Таврическую, Бессарабскую, Екатеринославскую, Область войска Донского), останавливаясь в самых маленьких захолустных местечках, избегая торжественных встреч, располагаясь на ночлег у бедняков учителей, ложась спать рядом с ними на полу и беседуя в долгие ночные часы на темы о воспитании. Запросто являлся Николай Иванович в школы и гимназии, посреди уроков, усаживался на скамьи рядом с учениками, присматриваясь к ходу преподавания и давая указания неопытным учителям.
За время своей педагогической деятельности Пирогов напечатал в одесской газете несколько статей, которые перепечатывались во всех газетах и журналах, общих и специальных, читались всеми учителями, принимавшими их к руководству. Много внимания уделял Пирогов низшей школе, которая выпускала детей прямо в жизнь, хотя и с чрезвычайно ограниченной подготовкой. Говоря о необходимости учредить педагогическую семинарию для подготовки хороших учителей низшей школы, Пирогов отмечает, что «тогда и вопрос о том, нужна ли и полезна ли народу грамотность, — решился бы сам собою, и верно никому бы не пришло в голову усомниться — нужно ли и полезно ли развивать грамотою мысль и толк в народе».
Пока Пирогов проповедывал самосовершенствование, пока он говорил о вреде эмансипации для женщин, новороссийский генерал-губернатор граф Строганов относился к его деятельности спокойно, снисходительно улыбаясь, когда профессор анатомии распинался за «упования». Но когда Николай Иванович, по власти попечителя округа, передал подведомственную ему газету «Одесский вестник» в руки двух либеральных профессоров лицея, которые вместо сообщений о богослужениях в кафедральном соборе и т. п. известий стали печатать статьи о всеобщем равенстве, — генерал-губернатор не выдержал. Уже программная статья самого Пирогова не понравилась графу Строгонову. Попечитель заявлял в «Одесском вестнике», что газета должна прислушиваться к мнению публики. «Вы верно не угодите лицею, если будете помещать дребедень в фельетоне или сделаете его газету лавочною вывескою, — писал попечитель. — Лицей хочет говорить с Новороссией и с целою Россией о деле. Он хочет сблизиться с народонаселением края». Предлагая редакторам обсудить и взвесить заблаговременно предстоящие им трудности, Пирогов требует от них лояльности к пестрому населению Новороссии: «Вспомните, что «Одесский вестник» может попасть в руки и великорусса, и малороссиянина, и молдавана, и грека, и еврея». Но потакать низменным вкусам публики или прислуживаться различным народностям края не следует, так как «истинный талант и истинное искусство привлекает, не спускаясь». Граф Строгонов завел переписку с министерством о том, чтобы изъять газету из рук Пирогова. Генерал-губернатору энергично содействовали губернский предводитель дворянства Е. А. Касинов и другие лица, от себя посылавшие в министерство жалобы на развращающее влияние газеты. Писал Строгонов и самому царю, с которым был в родстве.
В одном из своих доносов граф Строгонов писал, что в первых же нумерах газеты он «заметил стремление редакторов к системе критического разбора важных административных и общественных вопросов, во всем несогласных с духом нашего правления». Заканчивает генерал-губернатор это письмо заявлением, что он «не престанет, в пределах обязанности полиции распорядительной, хотя бы от него и приняли наблюдение за цензурой, наблюдать и, в случае нужды, направлять огнегасительные орудия во все те места, где заметит не только пламя, но даже проявление дыма». В заключение Строгонов предлагает разрешить «гг. ученым издавать записки, которые не должны читаться посторонними лицами».
Соображения Строганова отражали взгляды просвещенного деспота николаевского царствования, доносы предводителя дворянства Касимова — яркий образчик мировоззрения всполошившихся рабовладельцев. Касимов с ужасом указывает на прославление «Одесским вестником» свободного труда, который лишь развращает крестьян, а попечитель округа «своим авторитетом (который очень велик) оправдывает в своих статьях направление газеты, чем узаконяет как бы от лица правительства ее развратное поведение». Руководимому Пироговым «Одесскому вестнику» остается только «открыто заявить, что собственность — воровство».
Среди других доносов были обвинения Пирогова в отпадении от христианства…
В результате этих доносов Пирогову было предложено вернуть газету в ведение генерал-губернатора, а 18 июля 1858 года состоялся указ о переводе его попечителем в Киевский округ. «Язык до Киева доведет», сострил генерал-губернатор по этому поводу. Но раньше, чем попечитель выехал из Одессы, графу Строганову пришлось пережить не мало огорчений. В 50-е годы по всякому поводу устраивались в России банкеты с речами. По случаю отъезда Николая Ивановича было устроено в Одессе несколько таких банкетов. Отчеты о них печатались в местной газете, которая фактически находилась еще в ведении Пирогова, и перепечатывались во всех тогдашних журналах и газетах с нелестными для генерал-губернатора пояснениями. Популярность Пирогова возросла еще более.