Действительно, в период затяжной, длившейся почти десять лет (74-63 гг. до н. э.) войны основные силы и продовольствие поставляли северопонтийские племена и греческие города региона, в первую очередь Боспор. В войсках Митридата Евпатора служили скифы и тавры. Плутарх сообщает, что царь особенно доверял Олфаку, правителю подвластного Боспору племени дандариев, отличавшемуся умом, силой, смелостью и выполнявшему все его поручения. Однако даже самые воинственные племена и народы не смогли предотвратить поражение Митридата. Хорошо организованная армия Помпея в ожесточенной битве разбила его войска в 66 г. до н. э. на территории Малой Армении. Преданный армянским царем Тиграном Митридат около года с небольшим отрядом скрывался в Колхиде. Оттуда он переправился на Боспор, где по-прежнему правил его сын Махар. Он не верил в победу своего отца и еще задолго до его прибытия в 70 г. до н. э. объявил себя другом и союзником Рима. Даже в войне за Синопу столицу Понтийского царства он оказывал помощь римским легионерам, послав им продовольствие, которое было собрано на Боспоре для армии Митридата Евпатора.
Когда южнопонтийские города Синопа, Амис, Гераклея, с которыми боспорцы издавна торговали, перешли на сторону римлян, недовольство населения Боспора усилилось. Махар после своей измены не мог покорить вновь отложившиеся Пантикапей, Нимфей, Феодосию и другие города по берегу Понта. В течение 65-63 гг. до н. э. стратеги Митридата силой подчиняли их, хотя ясно было, что жители не хотят поддерживать побежденного царя. Когда он прибыл в Фанагорию, там против него поднялось восстание, к которому примкнули и другие города. Узнав о приближении отца, Махар хотел скрыться в Херсонесе. В пантикапейском порту по его приказу были сожжены все корабли, которые могли быть использованы для погони. Но и это не помогло. По одной версии он покончил с собой, по другой — его убили посланные в погоню митридатовцы.
Сам царь впервые за весь период своего правления и подчинения Боспора обосновался в царском дворце Пантикапея. То, что он, явно помня о своем спасении в детстве в Малой Армении и на Боспоре, снова бросился будучи в опасности в эти места, еще раз подтверждает нашу гипотезу, что Перисад V, как и армянский царь, тогда какое-то время воспитывал его при своем дворе. Поэтому Митридат все еще считал эти земли своими собственными владениями, поскольку они ему были переданы лично, а не завоеваны. Первое, что он сделал, обосновавшись в Пантикапее, — это начал готовиться к новой войне с римлянами. Ни жестокие поражения в битвах, ни измена сыновей и потеря тысяч воинов не остановили его, не утихомирили его воинственность и мечту овладеть всем миром. Все отложившиеся при Махаре города вновь подчинились его силе и вынуждены были способствовать его военным планам. На этот раз он начал подготовку грандиозного похода на Рим. Он планировал начать его на Боспоре, откуда войска вдоль северного побережья Понта через Фракию, Паннонию и Македонию должны были двигаться на Рим с севера. Все вожди причерноморских скифо-сарматских народов поддержали этот план царя. Чтобы еще больше укрепить с ними связи, он обручил с ними своих дочерей.
Римские войска в это время блокировали Боспор с моря. Митридат же с помощью своих сыновей и сподвижников занимался набором солдат в армию, заготовкой оружия и всего необходимого для сухопутного похода. Боспорские города, с одной стороны, зажатые римлянами и не имеющие возможности торговать с южнопонтийски-ми центрами, а с другой, недовольные многочисленными поборами даже с самых бедных, рекрутированием в солдаты, все более понимали, что несет им царствование Митридата Евпатора. Первой восстала Фанагория. Ее сопротивление и дух свободы были так сильны, что Митридат не смог взять этот город. По данным того же Аппиана, несколько сыновей Митридата и его дочь Клеопатра руководили здесь военными действиями, но вынуждены были сдаться в плен фанагорийцам. Вслед за Фанагорией восстали Феодосия, Нимфей, Херсонес, на помощь которых надеялся царь. Предал его и находившийся на Боспоре сын Фарнак. Он перешел на сторону римлян и тайно уговаривал сторонников отца к измене.
В итоге взбунтовались не только жители городов, но и солдаты его армии, с которыми он собирался отправиться на Дунай, чтобы объединиться с кельтами для борьбы с Римом. Восставшие провозгласили Фарнака царем. Митридат, страшась быть выданным римлянам, укрепился в царском дворце Пантикапея. В 63 г. до н. э. в возрасте немногим более 70 лет он вместе с дочерьми принял яд. По сведениям Аппиана, он отличался таким крепким здоровьем и так часто предохранялся от разных ядов, что даже выпитый в этом возрасте смертельный напиток на него не подействовал. Тогда он подозвал к себе командира телохранителей галла Битоита. «Большую поддержку и помощь твоя рука оказывала мне в делах войны, — сказал ему царь, — но самая большая будет мне помощь, если ты теперь окончишь мою жизнь; ведь мне грозит быть проведенным в торжественном триумфе, мне, бывшему столь долгое время самодержавным правителем этой страны ... Самого же страшного и столь обычного в жизни царей яда — неверности войска, детей и друзей — я не предвидел, я, который предвидел все яды при принятии пищи и сумел от них уберечься». Битоит убил Митридата и закололся сам.