В Духовщине долгое время работал выдающийся педагог и методист, яркий представитель демократической педагогики Василий Порфирьевич Вахтеров (1853 - 1924). Он приехал сюда в 1875 году, был сначала учителем, затем инспектором городского училища. Вахтеров устроил при школе библиотеку, стремясь помочь учащимся в самообразовании. Он с увлечением занимался и со взрослыми. По инициативе В. П. Вахтерова в Духовщине была открыта женская прогимназия, в которой он бесплатно работал учителем и был председателем педсовета.
В 1881 году В. П. Вахтеров был назначен инспектором народных училищ четырех уездов Смоленской губернии. В этой должности он работал до 1890 года. Вахтеров добивался расширения школьной сети, боролся за повышение качества преподавания.
В Духовщине родился и вырос известный путешественник академик Петр Кузьмич Козлов (1863 - 1935). Учился он в городском училище, в котором преподавал В. П. Вахтеров. Окончив школу, Козлов вынужден был пойти работать на винокуренный завод, находившийся в Слободе. Там-то и произошла его встреча с прославленным путешественником Н. М. Пржевальским, который только что вернулся из своего третьего путешествия. Под руководством Пржевальского Козлов подготовился и успешно сдал экзамен за полный курс смоленского реального училища, а затем поступил вольноопределяющимся в Софийский полк (это было необходимо потому, что гражданских лиц Н. М. Пржевальский в экспедицию брать не мог).
Приобретя опыт под руководством Пржевальского, П. К. Козлов стал крупнейшим путешественником. За свою жизнь он на верблюдах, лошадях и пешком преодолел свыше 40 тысяч километров, сделав массу открытий. Он участвовал в четвертом и пятом путешествиях Н. М. Пржевальского по Центральной Азии, во время которых побывал на истоках реки Хуанхэ, на северной окраине Тибета, в бассейне реки Тарима, в Кашгарии и на северо-западной окраине Тибетского нагорья. В составе центрально-азиатской экспедиции В. И. Роборовского П. К. Козлов побывал в восточном Тянь-Шане и Нань-Шане. В 1899 - 1901 годах он возглавлял Монголо-Тибетскую экспедицию, которая принесла ему мировую славу, а в 1907 - 1909 годах - Монголо-Сычуаньскую экспедицию, во время которой открыл в пустыне Гоби остатки древнего города Хара-Хото. Раскопки дали ценнейшие сведения по истории материальной и духовной культуры тангутов. Были найдены целая библиотека (до двух тысяч томов), рукописи, предметы обихода, религиозного культа и другие интереснейшие материалы о городе-крепости, своеобразной азиатской Помпее.
Духовщинский район является родиной первого академика-почвоведа Константина Дмитриевича Глинки (1867 - 1927). Будущий ученый родился в небольшой деревне Коптево. Образование получил в смоленской гимназии и Петербургском университете, по окончании которого был оставлен там для научно-педагогической работы. Ученик, последователь и продолжатель дела В. В. Докучаева, К. Д. Глинка является автором многих трудов по почвоведению, в том числе почвенной карты земного шара. Его учебник «Почвоведение», вышедший в 1908 году, был настольной книгой и справочником русских почвоведов и студентов. К. Д. Глинка - один из инициаторов создания Почвенного института имени Докучаева, первый его директор и организатор ряда других сельскохозяйственных институтов.
В период Великой Отечественной войны территория Духовщинского района была ареной ожесточенных боев Советской Армии против гитлеровских войск, а также районом активной борьбы советских патриотов в тылу врага.
Борьбу с фашистскими оккупантами в районе возглавил подпольный райком партии, созданный П. Ф. Цурановым в октябре 1941 года. Партийное подполье состояло из 9 партийных организаций, насчитывавших более 100 коммунистов. Вокруг них возникло около 50 партизанских групп из молодежи, местных активистов и воинов, попавших в окружение. Было создано несколько партизанских отрядов, которые в начале февраля 1942 года перешли к открытым действиям, изгнали оккупантов из 14 сельсоветов, создали в тылу врага советский район. Разрозненные партизанские отряды были объединены в две бригады, составившие ядро партизанского соединения «Бати».