Военные операции против Крыма, поглотившие немало средств и сил, не принесли успехов, обещанных Адашевым. Тем временем благоприятные возможности для победы в Ливонии были безвозвратно упущены. В августе 1559 г. магистр ордена Г. Кетлер подписал в Вильне союзный договор с литовцами, согласно которому Ливония перешла под протекторат Литвы и Польши. Король Сигизмунд обещал ливонцам немедленную военную помощь. Взамен Орден сделал значительные территориальные уступки в пользу Литвы. Виленское соглашение круто изменило ход Ливонской войны. Для русской дипломатии оно было тяжелым поражением. Теперь России противостояло не слабое, раздробленное Орденское государство, а мощное Литовско-Польское государство. Конфликт с Ливонией стал стремительно перерастать в более широкий вооруженный конфликт с Литвой и Польшей в тот самый момент, когда Россия всерьез ввязалась в войну с Крымским ханством.
Ливонские рыцари использовали перемирие, предоставленное им Москвой, для сбора военных сил. За месяц до истечения срока перемирия орденские отряды появились в окрестностях Юрьева и обратили в бегство воеводу З.И. Плещеева556. 11 ноября 1559 г. магистр Кетлер нанес московским войскам второе поражение, разгромив близ Юрьева отряды З.И. Плещеева и З.И. Сабурова557. Ливонцы осаждали Юрьев в течение всего ноября558.
Первые известия о поражении в Ливонии застали царя в Можайске, на богомолье. Не медля ни одного дня, Иван приказал главному воеводе князю И.Ф. Мстиславскому спешно двигаться в Ливонию559. Однако затянувшаяся осенняя распутица превратила дороги в непроходимое болото, и царская рать застряла в грязи на столбовой дороге из Москвы в Новгород560. В то время как армия выступила на север, стало известно о вторжении татар и разорении ими Каширского уезда561.
Вести о новом поражении в Ливонии и осаде Юрьева вызвали панику в правительственных кругах. Адашев и Сильвестр настаивали на срочном возвращении царя в Москву. Несмотря на болезнь царицы, Иван рискнул отправиться в путь со всей семьей. Когда после утомительного переезда он прибыл в столицу, оказалось, что особых причин для спешки не было. Тогда-то и произошло резкое объяснение между царем и Сильвестром562.
По мере того как влияние Адашева и Сильвестра шло на убыль, менялась и общая ориентация внешнеполитического курса. Когда в январе 1560 г. хан сделал мирные предложения Москве, царь ответил осторожным согласием563.
Зимой того же года московская рать вышла на ливонскую границу и заняла замок Алыст (Мариенбург)564. Помня о поражениях под Юрьевом, царские воеводы не решились наступать в глубь Ливонии. Весною царь послал в Ливонию ближнего боярина князя А.М. Курбского, а спустя несколько месяцев в действующую армию выехал глава правительства А.Ф. Адашев565.
Летом 1560 г. русская армия во главе с И.Ф. Мстиславским и А.Ф. Адашевым предприняла решительное наступление против ливонцев. В битве под Эрмесом воевода князь В.И. Барбашин-Суздальский наголову разгромил отборную рыцарскую армию566. После трехнедельной осады русские заняли 21 августа одну из сильнейших ливонских крепостей Феллин, служившую резиденцией престарелого магистра Ордена В. Фюрстенберга. Победителям досталась почти вся артиллерия Ордена. Фюрстенберг пленником был увезен в Москву567.
В связи с успехами летнего наступления возникла возможность быстрого завершения войны в Ливонии. Военные силы Ордена были сокрушены, по всей Эстонии крестьяне восстали против немецкого дворянства568. Однако русское командование в Ливонии, во главе которого оказался тогда А.Ф. Адашев, не использовало благоприятной обстановки. По-видимому, оно опасалось удара со стороны литовских войск, сосредоточенных в районе Риги. Нападение гетмана Полубенского на армию Курбского под Венденом, казалось бы, оправдывало эти опасения569. Верный своему прежнему курсу, А.Ф. Адашев старался предотвратить войну с Литвой и всячески противился расширению военных операций против ливонцев570.