Кемаль-паша не признал Севрского мира, так сильно урезавшего границы Турции, и продолжал войну, которая шла с переменным успехом. Летом 1922 года греко-турецкий конфликт закончился полной катастрофой для греков. Союзники своих обещаний не сдержали, и наступил час расплаты. Греческие войска гибли или попадали в плен. В сентябре 1922 года Кемаль-паша взял Смирну и поджёг город. Греки, военные и гражданские, в дикой панике устремились к морю. Тех, кого удавалось настичь, турки убивали на месте. Полмиллиона спаслись на островах, а 800 тысяч сгрудились в греческом и армянском кварталах Смирны и на обширных набережных.
Разыгрывались невероятные ужасы. Вся гавань была запружена трупами.
Английские военные корабли, стоявшие на рейде, подбирали женщин, детей и мужчин, бросавшихся в море, и отвозили их в Грецию. В Смирне и в других занятых турками местностях планомерно истребляли не только греков, но и армян. Греческих и армянских мальчиков вырывали из рук матерей и убивали у них на глазах. Мужчин моложе 45 лет турки распределяли по рабочим батальонам, чтобы они восстанавливали разрушенные греческими войсками хозяйства. Женщин уводили в турецкие гаремы. И всё произошло с такой быстротой, что никто и опомниться не успел.
Волна греческих и армянских беженцев докатилась и до Константинополя, который всё ещё находился под защитой союзников. Полковник Проктер, руководитель местной нансеновской конторы по делам беженцев, много повидал нужды и бедствий, но то, чему он был свидетелем теперь, затмевало собой всё прежнее. Он телеграфировал Нансену, прося немедленных распоряжений.
Это было утром 18 сентября. Нансен только что закончил отчет в Лиге Наций о проделанной работе по делам эмигрантов, и тут пришла телеграмма из Константинополя. Проктер просил распоряжения о том, чтобы развернуть работу своего вспомогательного аппарата: греческие власти обратились к Лиге Наций с просьбой о поддержке. Нарушив регламент заседаний, Нансен попросил у председателя повторно предоставить ему слово для важного сообщения. Он поднялся на трибуну и, зачитав телеграмму, потребовал немедленного вмешательства Лиги Наций. Дело шло о двух миллионах человеческих жизней, и нельзя было терять ни минуты. Вопреки существовавшему правилу о пятидневной отсрочке при обсуждении новых дел вопрос был поставлен на повестку дня немедленно, и Нансен был облечён полномочием действовать под эгидой Лиги Наций. Уже на следующее утро предложение было принято, и Ассамблея ассигновала 100 тысяч франков золотом.
На вечернем заседании было сообщено, что английское правительство предоставило в распоряжение Нансена миллион фунтов на том условии, что остальные государства сообща выделят такую же сумму. Не дожидаясь, пока закончится обсуждение вопроса, Нансен принялся за выполнение задания и за одни сутки успел закупить в Египте и Болгарии провиант и нанять пароход для перевозок. А затем отправился в Македонию в сопровождении Филиппа Ноэль-Бакера.
Прибыв на место, они угодили в самую гущу событий. Вместе с Ноэль-Бакером и другими сотрудниками Нансен сразу принялся за устройство пунктов питания. Но надо было возможно скорее распланировать дальнейшую работу. Подняли на ноги Красный Крест, „Помощь Ближнему Востоку“ и ряд других обществ помощи. В Смирне американский консул уже успел сделать очень важное дело: договорился с турецкими властями о том, что греческим судам разрешено будет под нейтральным флагом начать перевозку беженцев в греческие гавани. Прибывшая нансеновская группа за короткий срок освободила город от остальных беженцев, которые находились в самом бедственном положении, поскольку бежали, побросав всё своё имущество.
Нансен спас 156 тысяч греческих беженцев, скопившихся в Малой Азии, переправив их в Грецию, а из Константинополя он отправил по домам 10 тысяч беженцев, чтобы они собрали богатый урожай, который впопыхах бросили на корню. На большие острова Самос и Хиос Нансен послал продовольствие и тем предотвратил голод в этих отдалённых районах. Но не все опасности были позади. Среди беженцев свирепствовали холера, оспа и тиф. Из тех 27 тысяч греков, которые приехали из Константинополя, умирало, по рассказам самого Нансена, по 500 человек в неделю. В сотрудничестве с эпидстанциями, Красным Крестом и другими организациями за короткое время удалось сделать профилактические прививки более чем миллиону беженцев.