Мюрат сыграл активную роль в перевороте 18 брюмера 1799 года, он лично командовал гренадерами, разогнавшими «Совет пятисот», после чего был назначен губернатором Парижа. В 1800 году стал членом законодательного корпуса, тогда же женился на младшей сестре Наполеона – Каролине. В следующем году в семье генерала родился сын Наполеон Ахилл, а в 1803 году – второй сын, Наполеон Люсьен Шарль.
В ходе Итальянской кампании 1800 года отличился в битве при Маренго, затем действовал против неаполитанских войск в Центральной Италии. На церемонии коронации Наполеона 2 декабря 1804 года возглавлял торжественную процессию из Тюильри в Собор Парижской Богоматери и нес на подушке императорскую корону. Тогда же был удостоен титула принца империи и звания маршала Франции.
В кампании 1805 года, командуя французской конницей, одержал победу при Вертингене (где пленил 16-тысячную армию генерала Вернека), провел блестящую операцию по овладению Венским мостом, отличился при Аустерлице. В награду получил от Наполеона великое герцогство Бергское и Клевское с центром в Дюссельдорфе. В кампании 1806–1807 годов проявил себя в сражении при Йене, взял Эрфурт и способствовал капитуляции армии Гогенлоэ и Блюхера, с отличием участвовал в битвах при Прейсиш-Эйлау и Фридланде.
В 1808 году был назначен командующим французскими войсками в Испании, после вступления в Мадрид жестоко подавил восстание горожан 2 мая 1808 года. Метил на испанскую корону – но Наполеон сделал королем Испании своего брата Жозефа, а Мюрат 1 августа 1808 получил завоеванное два года назад Королевство Обеих Сицилий (фактически только юг Апеннинского полуострова, потому что на самой Сицилии укрепились англичане). Став королем под именем Иоахима Наполеона Первого, начал свое правление с амнистии политических заключенных и проведения ряда либеральных политических и финансовых реформ – однако вскоре вынужден был вновь ввести военные суды для борьбы с бандитизмом. Отразил нападение англо-сицилийского флота на Неаполь и даже отбил у англичан остров Капри, однако так и не сумел высадиться на Сицилии.
С 1810 года отношения между Наполеоном и Мюратом постепенно стали ухудшаться из-за претензий последнего на полную независимость от Франции. В ответ на требование отозвать из Неаполя французский вспомогательный корпус и удаление с неаполитанской службы почти всех французских чиновников Наполеон издал манифест, в котором объявлял Неаполитанское королевство частью Французской империи. Таким образом, Мюрат оказался между двух огней: для итальянских роялистов он был иностранцем и узурпатором, для Наполеона – итальянским сепаратистом. Тем не менее он продолжал пользоваться популярностью у значительной части народа, а также в среде интеллигенции, поскольку покровительствовал идеологии Рисорджименто (объединения Италии). Зато среди других наполеоновских маршалов тщеславный и самовлюбленный Мюрат не пользовался никакой популярностью, а бесцеремонный республиканец Ланн называл его шутом и «пляшущей собачонкой».
В 1812 году Мюрат командовал 28-тысячным кавалерийским корпусом, действовавшим в авангарде Великой армии во время похода в Россию. 6 октября потерпел поражение под Тарутином и едва избежал плена. В декабре 1812 года он принял от Наполеона командование остатками армии, но уже в январе 1813 года самовольно сдал командование Эжену Богарне и отбыл в Неаполь. Осенью 1813 года вернулся в армию, участвовал в Дрезденском и Лейпцигском сражениях, но вновь покинул Наполеона после поражения в «Битве народов».
В условиях крушения наполеоновской империи Мюрат решается на откровенную измену – заключает с Австрией и Британией тайный договор, обязуясь выставить против Франции тридцатитысячный корпус. В январе 1814 года объявил о разрыве с империей Наполеона и двинул свою армию против французов – в результате чего командующему французскими войсками в Северной Италии Эжену Богарне пришлось вести борьбу на два фронта. Правда, благодаря низкой активности войск Мюрата, Богарне сумел нанести австрийцам ряд поражений.
Но Венский конгресс не признал простолюдина Мюрата королем, и в период «Ста дней» маршал вновь поддержал Наполеона, наконец-то призвав неаполитанцев к борьбе за объединение и независимость Италии – что превратило его в национального героя страны. Однако в сражениях при Ферраре и Толентино неаполитанские войска были разбиты австрийцами, сам Мюрат бежал на Корсику, откуда попытался связаться с Наполеоном.