По возвращении из ссылки Салтыков не сомневался, что будет заниматься литературным трудом и даже, видимо, предполагал оставить чиновничью службу. Уже во второй половине 1850-х годов он задумывается об издании собственного журнала, но эти планы остались нереализованными.
Из числа действующих журналов Салтыкову ближе других был некрасовский «Современник», отношения с которым, тем не менее, складывались очень непросто. Именно в этот журнал он первоначально предложил свои «Губернские очерки», но H. A. Некрасов, прислушавшись к негативному отзыву Тургенева («Это совсем не литература, а черт знает что такое!»), отверг их. Правда, успех книги заставил редактора искать сотрудничества Салтыкова, и он печатался там в 1857–1861 годах, но его отношения с редакцией носили сугубо деловой характер.
В январе 1862 года Салтыков подает в отставку, намереваясь издавать собственный журнал «Русская правда», соредакторами должны были стать A. M. Унковский и Алексей Андрианович Головачев. Он написал программу, обосновал его направление и обратился к Н. Г. Чернышевскому с просьбой о сотрудничестве. Но этот проект не получил одобрения со стороны властей.
В 1862 году журнал «Современник» переживал тяжелые времена: в ноябре 1861 года умер H. A. Добролюбов, один из основных его сотрудников; в июне на восемь месяцев было приостановлено издание журнала; в июле был арестован и заключен в крепость Чернышевский. Возобновляя в декабре издание «Современника», Некрасов просит Салтыкова войти в редакцию, и тот соглашается, но этот период сближения с журналом продлился менее двух лет. Сотрудничество писателя, явно далекого от революционной идеологии, в журнале, исповедовавшем радикальные идеи, некоторым современникам представлялось отступлением от убеждений. Но Салтыков, которому был близок демократический дух «Современника», оставлял за собой право на страницах этого издания выражать собственное мнение, даже если оно не разделялось другими сотрудниками. Этим нежеланием и неумением отступать от своей позиции объясняются разногласия Салтыкова с членами редакции, которых он называл «духовной консисторией» (М. А. Антонович, Г. З. Елисеев и А. Н. Пыпин происходили из среды священнослужителей), и его уход.
Возвращаясь к чиновничьей службе, Салтыков известил Некрасова о том, что остается «только сотрудником» журнала. Сотрудничество это постепенно перерастает в приятельские отношения с Некрасовым, который 1868 году, после закрытия «Современника», приобретает право на издание «Отечественных записок» и приглашает Салтыкова стать одним из соредакторов журнала. Салтыков принимает предложение и окончательно выходит в отставку. Новые «Отечественные записки» стали самым авторитетным демократическим журналом в России. В 1876 году, в связи с тяжелой болезнью Некрасова, Салтыков фактически возглавил редакцию, а в 1878 году был официально утвержден редактором.
В журнале Салтыков сразу же возглавил отдел беллетристики и сам стал его активнейшим автором. Все, что он писал в 1868–1884 годах, появлялось на страницах «Отечественных записок». В каждом номере журнала, за редкими исключениями, печатались его произведения.
Работал Салтыков неимоверно много, потому что «жить для него значило писать или что-нибудь делать для литературы» (С. Н. Кривенко). Поистине удивительна была его работа как редактора, о чем сам он впоследствии говорил:
«Наиболее талантливые люди шли в „Отеч‹ественные› зап‹иски›“, как в свой дом, несмотря на мою нелюдимость и отсутствие обворожительных манер. Мне – доверяли, моему такту и смыслу, и никто не роптал, ежели я изменял и исправлял». Существует много рассказов о том, как редактор Салтыков делал чудеса даже с самыми «неудобными для печатания» вещами. Не обходилось, конечно, и без обид, но в основном авторы доверяли редакторской правке. Внешне суровый, но добрый и заботливый по натуре человек, Салтыков был неизменно внимателен к авторам и их нуждам. Никогда не отказывал в материальных просьбах и, как свидетельствует современник, «сам даже предлагал иногда денег, когда узнавал, что человек нуждается, и предлагал людям, которых мало знал, лишь бы только они были писателями и из писаний их было видно, что они люди порядочные…»
Время работы в «Отечественных записках» становится временем «литературного генеральства» Салтыкова, его талант разворачивается во всем своем блеске, среди читателей находится множество людей, кого он по праву мог считать «читателем-другом», для них он становится учителем и пророком, в его произведениях они искали ответы на мучительные вопросы жизни. По словам А. П. Чехова, «две трети читателей не любили его, но верили ему все».