Гистамин обладает антигипнотическим действием — сокращает парадоксальную фазу сна и облегчает пробуждение; стимулирует общую двигательную и половую активность; оказывает аналитическое действие и устраняет аллергические реакции (например, быстро снимает зуд аллергического происхождения); усиливает жажду, но подавляет аппетит; участвует в регуляции артериального давления (повышает его), температуры тела (снижает её), энергетического метаболизма мозга (стимулирует гидролиз гликогена).
Предполагают, что гистамин выбрасывается тканью при её повреждении и действует на голые нервные окончания, по-видимому, выполняющие роль болевых рецепторов. В то же время известно, что гистамин сам может выделяться этими нервными окончаниями и распространяться через межклеточную жидкость.
Известно три типа гистаминовых рецепторов: Н , Н2 и Н3. Первые два — метаботропные и постсинаптические. Их стимуляция необходима для реализации вышеописанных функций медиатора. Раздражение этих рецепторов наблюдается при аллергических и иммунных реакциях. Стимуляция периферических Н ^рецепторов вызывает кроме того множество дополнительных эффектов, например, спазм бронхов. При раздражении Н2-рецепторов выделяется желудочный сок. Н3-рецепто-ры — пресинаптические. Они регулируют выделение гистамина преси-наптическим окончанием, подавляя выброс медиатора.
ГАМК (гамма-аминомасляная кислота) — аминокислота, которая синтезируется только в самом организме. В пищевых продуктах её нет. Это вещество — активный метаболит, и только часть его выполняет роль медиатора. В этом случае ГАМК синтезируется из другой аминокислоты — глутаминовой, также являющейся нейротрансмиттером в соответствующих нейронах. Являясь аминокислотой, ГАМК плохо проходит через гематоэнцефалический барьер (только 10%), поэтому основная её часть должна синтезироваться на месте, непосредственно в мозге.
Выделившаяся из пресинаптического окончания ГАМК не разрушается, а захватывается обратно с помощью белков-насосов, находящихся на пресинаптической мембране и химически сходных с ГАМКА-рецепторами. Дальнейшая инактивация аминокислоты происходит путём её превращения в глутаминовую кислоту с помощью фермента ГАМК-трансферазы.
ГАМК — один из основных медиаторов ЦНС. Он выделяется в 50% нервных окончаний, а сами ГАМК-ергические нейроны распространены по всему мозгу. Это главным образом — мелкие клетки, но встречаются и крупные, например, клетки Пуркинье в коре мозжечка. Особенно много ГАМК-ергических нейронов в коре больших полушарий, в полосатом теле, в мозжечке и спинном мозге.
У этого медиатора выделено два типа рецепторов: ГАМКа и ГАМ-КБ. ГАМКа — ионотропные рецепторы, имеют сложную белковую структуру, расположены постсинаптически. При действии ГАМК на этот рецептор в постсинаптической мембране открываются ионные каналы СГ и эти анионы поступают внутрь постсинаптического окончания, увеличивая его мембранный потенциал, т. е. вызывают гиперполяризацию и торможение (ТПСП) постсинаптической клетки. ГАМКБ-рецепторы метаботропные, расположены преимущественно пресинаптически, регулируют терминацию синаптического выброса ГАМК, выявлены главным образом на периферии.
ГАМК — тормозный медиатор. Она всегда вызывает только гиперполяризацию постсинаптической мембраны (только ТПСП) и, в конце концов, торможение постсинаптического нейрона. Возможно из-за такой предопределённости результата этот медиатор участвует в регуляции практически всех функций организма. Подавление ГАМК-ергической активности ведёт к перевозбуждению клеток, которые они иннервируют, и к гиперактивации регулируемых функций. Так, блокада выхода ГАМК из нервных окончаний столбнячным токсином приводит к гиперактивации как мышц-сгибателей, так и мышц-разгибателей и фактическому параличу в состоянии мышечного гипертонуса. Яды бикукулин и пикротоксин вызывают судороги: бикукулин — блокатор места связывания ГАМК с рецептором, а пикротоксин — блокатор С1=каналов.
Есть эндогенные регуляторы ГАМК-ергических рецепторов. Это пептиды эндозепины и непептидные лиганды ß-карболины.
Интересна история их открытия. В поисках инструмента воздействия на уникальный полифункциональный нейротрансмиттер — ГАМК, не проходящий через гематоэнцефалический барьер, в начале 1950-х годов фармакологи создали новый класс успокаивающих препаратов — бензодиазепины (см. 3.3.7.). Сначала считали, что эти вещества связываются с какими-то своими собственными, ещё не открытыми «бензодиазепиновыми» рецепторами. Однако изучение механизма их действия показало, что «бензодиазепиновые» рецепторы — это рецепторы ГАМК. Более подробные исследования выявили участок на ГАМКд-рецепторах, где происходит связывание. Стали говорить не просто о ГАМК-рецепторах, а о ГАМК-бензодиазепиновом рецепторном комплексе как о функциональной единице, где бензоди-азепины усиливают гиперполяризующее действие ГАМК.