Рассчитанное на пять лет перемирие не продлилось и года. Избрание главой Святого престола Павла IV, выходца из знатного рода неаполитанских эмигрантов, который ненавидел властвующих на его родине испанцев, вновь воскресил надежды французских Валуа на реализацию их династических притязаний на Неаполь. Павел IV, заручившись тайной поддержкой Парижа, вел себя крайне вызывающе по отношению к Испании. Ответом явилось испанское вторжение в сентябре 1556 г. в Папскую область. Чтобы не потерять союзника, Генрих II направил в январе следующего года армию в Италию, но уже в мае ей пришлось вернуться, поскольку стало ясно, что главные события развернуться на северной границе Франции, где сосредотачивались основные силы испанцев. В июне 1557 г. войну Франции объявила Англия. Все решилось в августе того же года, когда испанская армия нанесла сокрушительное поражение французской при Сен-Кантене. Французы сумели ослабить впечатление от этого разгрома, освободив от англичан Кале (1558). Хотя военное превосходство испанцев оставалось неоспоримым, и Испания, и Франция были полностью истощены финансово.
Мир между Францией, с одной стороны, Испанией и Англией – с другой, был заключен в Като-Камбрези 2–3 апреля 1559 г. Франция лишилась всех своих итальянских завоеваний (кроме небольшого маркграфства и ряда городов в Пьемонте, потерянных ею впоследствии). Англии пришлось уступить Франции Кале; так было покончено с последним остатком некогда огромных английских владений во Франции. Испания утвердила свою гегемонию на Апеннинах и во всем Западном Средиземноморье. Более половины территорий Италии вошли в состав испанской монархии – Королевство Обеих Сицилий, Миланское герцогство, область Президии (мелкие владения в Тоскане – в основном крепости на побережье Тирренского моря и островах Эльба и Джильо). Практически все итальянские государственные объединения оказались в той или иной степени в зависимости от Испании. Като-Камбрезский мир открыл новый этап в истории международных отношений Западной Европы. Испания, завладев обеими «полюсами богатства» Европы – Нидерландами и Италией – стала крупнейшей военно-политической силой среди европейских государств. Напротив, Франции исход итальянских войн не принес ни военной славы, ни других ожидаемых результатов.
В середине XVI в. во внешнеполитических отношениях возросло значение конфессионального фактора. Со Святым Престолом порвала целая группа германских княжеств и швейцарских кантонов, а также Англия, Швеция, Дания, Норвегия. Протестантизм распространился среди части населения Франции, Нидерландов, Польши, Чехии, Венгрии. Успехи Реформации заставили папство активизировать политические усилия в самых различных регионах Европы. Сотрудничая со светскими суверенами в борьбе с протестантским движением, папы оказывали финансовую помощь, содержали военные контингенты, нередко жертвовали церковные имущества. Пий V поддерживал террористический режим испанского наместника герцога Альбы в Нидерландах, предоставил французскому королю Карлу IX для борьбы с гугенотами свои войска, участвовал в заговорах против английской королевы Елизаветы I Тюдор, которую он отрешил от власти как незаконнорожденную (Елизавета была дочерью Генриха VIII от брака с Анной Болейн, не признанного папой) и отлучил ее от церкви как еретичку. Сикст V отлучил от церкви единственного законного наследника французского престола Генриха Наваррского. Папы покровительствовали антианглийским восстаниям в Ирландии, поддерживали савойских герцогов в борьбе с кальвинистской Женевой, содействовали сплочению швейцарских кантонов, верных Риму, способствовали торжеству католицизма в Речи Посполитой и ряде земель Империи.
Главной политической и военной силой Контрреформации были Габсбурги – в XVI в. испанские, а в XVII в. австрийские. Карл V, подчинив свою политику осуществлению идеи создания всемирной католической империи, стремился к объединению сил испанской и английской монархий. Этому должен был послужить брак между сыном Карла Филиппом и дочерью Генриха VIII и Екатерины Арагонской Марией Тюдор, убежденной католичкой, ставшей в 1553 г. английской королевой. Тем самым Карлу удалось на небольшое время вовлечь Англию в орбиту габсбургских интересов на международной арене и в неудачную войну с Францией. После смерти в 1558 г. бездетной Марии Филипп предложил руку ее сестре – королеве-протестантке Елизавете I, но его притязания были отвергнуты. Пытаясь возродить к жизни замыслы отца, фанатичный католик Филипп II (1556–1598) повел наступление на протестантизм по всей Европе, стремясь сокрушить его самую главную цитадель – английскую монархию. Воинствующий католицизм стал ведущим принципом внешней политики Испании и идеологическим обоснованием ее гегемонии.