Локк переехал в лондонский дом графа, где жил безбедно, имел возможность общаться как с высшим светом, так и с близкими ко двору учеными. Он поступил в ученики к Томасу Сиденхему, одному из основоположников неврологии и диетологии, описавшему пляску святого Витта и научившемуся лечить подагру. Правда, этот «отец английской медицины», будучи суровым пуританином, не любил новые изобретения, отвергал микроскоп, считая, что важнее ощупывать организм, чем рассматривать микроорганизмы. Но при этом Сиденхем повлиял на философию Локка, в частности, в понимании воздействий на организм как оставляющих одновременно следы и впечатления.
Когда граф Шефтсбери слег из-за инфекции печени, Локк обежал всех лондонских врачей и собрал консилиум, что было не совсем обычно в то время. Он красноречиво убеждал докторов вспомнить все их искусство и найти выход. В конце концов группа врачей решилась на рискованную операцию, которая прошла успешно. После этого граф советовался с Локком и по всем политическим вопросам.
В Лондоне он также поработал несколько лет в совете по торговле и плантациям фактически как главный специалист колониального министерства, делая расчеты, будет ли колебаться цена на ввозимые из Нового света товары. Локк впервые понял, что нужно измерять товар не кораблями, а партиями, и что международная торговля основана не на накоплении богатств, а на рентабельности владений. Вообще, применение сложных математических расчетов в торговле, выходящих за пределы простой бухгалтерии, было тогда неожиданным, но Локк в этом преуспел, и его советами стали руководствоваться придворные, занимавшиеся деловыми операциями.
В 1672 году граф Шефтсбери становится лордом-канцлером, и с этого момента все время Локка занято подготовкой документов и проектов законов. Основанная Шефтсбери в парламенте группа получила в 1678 году название «виги»: это были предприниматели-пуритане, считавшие, что будущее экономики не за владением имениями, а за свободной торговлей. Виги – предшественники современных экономических либералов, они сопротивлялись реставрации Стюартов и считали, что абсолютизм мешает развитию банковской и кредитной системы. Дела Шефтсбери в такой напряженной политической борьбе шли не очень хорошо, и Локк отпросился в 1675 году в отпуск во Францию, чтобы узнать о новых достижениях медицины, в частности, о правилах клинического наблюдения, созданных в университете Монпелье. Во Франции он успел и поработать преподавателем медицины, и поучиться, и пообщаться с философом Никола Мальбраншем, в определенном смысле своим двойником в философии, только Локк опирался на опыт, а Мальбранш – на созерцание. В Англию он вернулся лишь в 1679 году, когда амбиции монархии были обузданы и граф Шефтсбери получил контроль над парламентом, правда, недолгий. Локку было поручено работать над законами по ограничению власти короля, иначе говоря, участвовать в той деятельности, которая в конце концов привела к Славной революции 1688 года. После нее дрейф обратно к католичеству оказался уже невозможен. Билль о правах 1689 года, утвердивший свободу слова и запретивший королю штрафовать подданных без санкции суда, впитал в себя ряд идей Локка. Впрочем, взгляды этого философа, которого иногда называют «отцом либерализма», были иногда смелее даже Билля о правах, входящего в конституцию современной Великобритании, учитывая, что он говорил о равенстве всех людей и праве каждого человека участвовать в формировании правительства.
Последние годы реакции перед революцией всегда суровы. Опасаясь ареста из-за подозрения в заговоре, Локк в 1683 году бежал в Нидерланды. К сожалению, он не застал Баруха Спинозу, умершего несколько лет тому назад, но с учениками этого философа много общался и в целом одобрял его стремление анализировать суждения разума и строить этику и политику на новых разумных основаниях. Правда, Спиноза казался ему слишком отвлеченным, слишком одухотворяющим наши чувства, Локк требовал большего самоотчета. Тем временем в Нидерландах Вильгельм Оранский собирал войско, чтобы свергнуть Якова II Стюарта, так что новый двор формировался на глазах Локка и с его участием.
На волне Славной революции, в свите новой королевы Марии II, Локк вернулся в Англию. После возвращения в уже свободной стране он смог напечатать свои главные труды: «Опыт о человеческом разумении», «Два трактата о гражданском правлении» и «Письмо о веротерпимости». Астма заставила его переехать из города в Эссекс, в дом леди Машем, очень его почитавшей. При этом Локк продолжал писать письма, ездить в Лондон и другие города, вести дискуссии с Исааком Ньютоном, а также с Джоном Драйденом, очень талантливым, но довольно беспринципным в политике поэтом, создавшим английскую оперу и вообще английский литературный классицизм. Тем временем партия вигов пополнялась новыми членами, и все они считали Локка своим главным героем: без его прямого участия не были бы приняты законы, действующие и в современной Великобритании.