Как бы то ни было, Портеру предстояло отбыть наказание за свою вину, действительную или мнимую, и он оказался в каторжной тюрьме Колумбус штата Огайо. Вскоре обнаружилось, что в той же тюрьме отбывает срок за очередное преступление давний знакомец Портера Эл Дженнингс. Встреча с Дженнингсом обрадовала Портера и существенно скрасила годы его пребывания в этом страшном месте. А тюрьма Колумбус была действительно сущим адом, потому что заключенные не только содержались здесь в нечеловеческих условиях, но при этом вдобавок подвергались изощренным издевательствам и истязаниям со стороны тюремной администрации. Сам Портер, правда, оказался в привилегированном положении благодаря своему диплому фармацевта. Он был назначен аптекарем и помощником врача в тюремную больницу, и это давало ему относительную свободу. Однако наблюдать изо дня в день человеческие страдания было свыше его сил, и он признавался в письмах к родным, что его не покидает мысль о самоубийстве.
Спасло его творчество. В тюрьме Портер в свободные часы начал писать новеллы, которые он под псевдонимом рассылал в разные журналы. Несколько новелл было опубликовано, и этот первый успех окрылил его и вселил надежду на будущее.
В июле 1901 года Портера досрочно освобождают из тюрьмы, где он таким образом пробыл три года и три месяца вместо пяти лет. Сначала он едет в Питтсбург, где с родителями жены живет его подросшая дочь Маргарет, а затем переселяется в Нью-Йорк, поскольку к этому времени у него завязались деловые отношения со многими издателями нью-йоркских журналов.
С этой поры жизнь Портера заполнена беспрерывным и напряженным литературным трудом. От него требуют все новых материалов, и он сочиняет до пятидесяти новелл в год. Все более популярным становится писатель, не так давно появившийся на нью-йоркском литературном небосклоне и публикующий свои произведения под необычным псевдонимом О. Генри. Кстати, как возник этот псевдоним, теперь уже установить невозможно, хотя некоторые исследователи и пытаются строить на этот счет свои догадки и предположения. Известно лишь, что это не первый его псевдоним и что до него он печатался под многими другими, такими, как, например, Оливье Генри, Петерс, Джеймс Блис, Ховард Кларк и др. Впервые он подписал псевдонимом О. Генри рассказ «Рождественский подарок Дика Свиста», и под этим именем ему довелось войти в историю мировой литературы.
Ширится слава О. Генри, а вместе с ней растет и ее бремя — бесцеремонное внимание репортеров, бесчисленные письма поклонников, назойливый интерес к его личности. Но Портера гложет смертельный страх перед разоблачением прошлого, и потому он упорно отгораживается от любопытства прессы и читающей публики. Лишь очень немногие могут похвастать, что знакомы со знаменитым писателем О. Генри. Зато завсегдатаи дешевых кафе и ночных баров отлично знают Биля Портера — доброго собутыльника, внимательного слушателя, который к тому же нередко оплачивает из своего кармана их нехитрый ужин и выпивку. В новеллах О. Генри часто обыгрывается образ Гаруна-аль-Рашида, и сам он, подобно этому сказочному принцу, долгими часами бродит инкогнито по улицам, паркам и злачным местам многомиллионного города. Он обладает даром располагать к себе людей, и они охотно раскрывают перед ним душу. Так рождаются многие его новеллы нью-йоркского цикла.
С годами здоровье Портера начинает заметно сдавать, сказываются и тюремные лишения, и нечеловечески напряженный труд последних лет. Гаснут физические и творческие силы, писатель страдает от диабета, больной печени, дают себя знать слабые с детства легкие.
В 1907 году Портер женится вторично. Женой его стала 37-летняя учительница из Эшвилла Сара Коулмен, с которой он был знаком еще в юности. Портер переезжает к жене в Эшвилл, вызывает к себе Маргарет и вновь пытается зажить семьянином. Но избавиться от холостяцких привычек ему уже трудно. Он вскоре возвращается в Нью-Йорк и поселяется в одном из номеров отеля «Каледония», где и настигает его 3 июня 1910 года последний смертельный приступ болезни. Его увозят в карете скорой помощи в одну из нью-йоркских больниц, и здесь он умирает на рассвете б июня.
Сара Коулмен похоронила его в Эшвилле. Там на городском кладбище можно увидеть могилу, покрытую гранитной плитой, надпись на которой гласит, что здесь покоится Уильям Сидни Портер и что прожил он на свете всего сорок восемь лет.
Было бы не совсем точно начинать отсчет творческого пути О. Генри с первых новелл, написанных им в тюрьме Колумбус, хотя такая тенденция и существует в некоторых работах, посвященных его творчеству. Сохранился список новелл, созданных им за годы пребывания в тюрьме, и в нем можно найти такие великолепные новеллы, как «Санаторий на ранчо», «Сделка», «Без вымысла», «Туман в Сан-Антонио», «Рождественский подарок Дика Свиста». Новеллы эти отмечены печатью зрелого мастерства и являют собой итог многолетнего литературного труда.