Литературный дар и тяга к сочинительству проявились у О. Генри довольно рано. Еще будучи аптекарским учеником, пятнадцатилетний Уильям развлекал посетителей аптеки забавными историями собственного сочинения. Первые рассказы он начал писать, живя на ранчо в Техасе. Рассказы эти до нас не дошли, но сохранились свидетельства одного из друзей Портера, которому хозяйка ранчо, миссис Холл, говорила: «А знаете ли вы, что этот скромный паренек — замечательный писатель? Время от времени он читает мне свои превосходные рассказы, которые ничуть не хуже тех, что печатаются в наших журналах».
С 1887 года О. Генри профессионально занимается журналистикой. Он публикует свои материалы в журналах и воскресных приложениях, в газете «Детройт фри пресс», в собственном еженедельнике «Катящийся камень» и наконец в газете «Хьюстон дейли пост», где он ведет рубрику «Постскриптумы». В 20-е годы нашего столетия американский литературовед Мэри Сэнлок Харрел, исследуя техасский период творчества писателя, обнаружила в этих изданиях большое количество новелл, подписанных разными именами, и убедительно доказала, что все они принадлежат перу О. Генри. Впоследствии эти новеллы составили два посмертных сборника — «Постскриптумы» и «Еще раз О. Генри». Вместе с тем следует признать, что О. Генри становится широко известен лишь после своего переезда в Нью-Йорк, когда с 1902 года его произведения начинают регулярно появляться в целом ряде нью-йоркских журналов. Довольно долго он публикуется лишь в периодических изданиях, но вот в 1904 году выходит в свет его первая книга.
Примечательно, что ею оказался не сборник новелл, а роман «Короли и капуста». В основу романа легли впечатления писателя от его сравнительно недолгого пребывания в Гондурасе, прозрачно замаскированном здесь под именем вымышленной республики Анчурия. С изрядной долей сарказма повествует О. Генри о бесцеремонном хозяйничанье некой всесильной американской фруктовой компании в этой маленькой латиноамериканской стране. Представителям компании ничего не стоит сменить ее президента, если того потребуют интересы бизнеса. Как известно, писатель не погрешил тут против истины. Смена президентов в угоду той или иной могущественной корпорации США, желающей видеть на этом посту своего ставленника, была весьма распространенной практикой в недавней истории многих латиноамериканских стран.
Ряд исследователей отказывает этой книге в праве называться романом, считая, что это не более чем серия новелл, связанных между собою непрочной сюжетной нитью. Думается, что такое утверждение не вполне справедливо. Роман «Короли и капуста» действительно создан писателем в основном на материале нескольких, ранее написанных им новелл о Гондурасе. И тем не менее это все же роман, поскольку картина у автора получилась достаточно цельной. Правда, роман своеобразный, с необычной композицией, с необыкновенно искусным переплетением множества самых разнообразных сюжетных линий, но это лишь придает ему особую привлекательность. О. Генри доказал, что способен был работать не только в жанре новеллы. Известно, что в конце жизни писатель говорил о своем намерении перейти к крупномасштабной прозе. Он мечтал создать эпический роман, в котором была бы подробно прослежена история одной человеческой судьбы. Ранняя смерть помешала осуществиться этим замыслам, и О. Генри навсегда вошел в историю литературы как новеллист) а «Короли и капуста» остался первым и единственным романом в его творческом наследии.
Первый сборник новелл О. Генри «Четыре миллиона» вышел в свет в 1906 году. В последующие годы выходит еще восемь сборников: «Горящий светильник» (1907), «Сердце Запада» (1907), «Голос большого города» (1908), «Благородный жулик» (1908), «Дороги судьбы» (1909), «На выбор» (1909), «Деловые люди» (1909), «Коловращение» (1910). После смерти писателя вышли сборники «Всего понемножку» (1911), «Катящийся камень» (1912), «Бесхозное имущество» (1917), «О. Генрнана» (1920), «Постскриптумы» (1923), «Еще раз О. Генри» (1935).
У биографов О. Генри до сих пор нет единого мнения о количестве написанных им новелл. Одни утверждают, что писателем создано около трехсот новелл, другие называют более внушительную цифру — свыше шестисот.
Судьба творческого наследия О. Генри также претерпела немало превратностей. В различные периоды критики и историки литературы по-разному оценивали его творчество, причем амплитуда колебаний зачастую бывала поистине ошеломляющей.