В природе их рацион не менее богат, чем в постройках человека. Основной корм — семена различных культурных и дикорастущих растений, в меньшем количестве они поедают сочные части плодов и еще реже — зеленые и подземные части растений. Нет такого культурного растения, семена или плоды которого пришлись бы не по вкусу этим прожорливым грызунам. Они охотно поедают овес, просо, пшеницу, рожь, ячмень, рис, сорго, гречиху, кукурузу, подсолнечник, люцерну, вику, бобы фасоль, сою, коноплю, клевер, лен, хлопок, арбуз и другие бахчевые культуры. В тугаях поймы Амударьи в желудках мышей находили семена тамариска, плоды облепихи, джиды. Столь же охотно они употребляют в пищу семена многих сорных и дикорастущих трав и кустарников. В районе Доно-Цимлянского водохранилища в желудках домовых мышей часто встречались семена сорняка перекати-поле. В дельте Волги зверьки охотно питались семенами дурнишника, в Волго-Уральских песках их основной корм — плоды кумарчика.
Дополнением к растительному рациону нередко служат животные корма: насекомые и другие беспозвоночные, остатки позвоночных. Наблюдая за домовыми и курганчиковыми мышами в полигоне, мы неоднократно видели, как эти зверьки охотятся за насекомыми. Вечером на свет в нашем «мышином доме» прилетали ночные бабочки. Увидев над собой летящую бабочку, зверек начинал ее преследовать. Изловчившись, мышь подпрыгивала и хватала бабочку зубами или передними лапками. Потом зверек усаживался и тут же поедал лакомую добычу. Сначала мыши съедали голову, затем туловище, а крылья обрывали и отбрасывали.
Описаны случаи, когда они лакомились яйцами и птенцами голубей. Не брезгуют эти грызуны и падалью, обгрызая других зверьков (полевок, лесных мышей, песчанок и др.), попавших в ловушки. Наконец, не так уж редки и случаи каннибализма. Стрессированные самки домовых мышей могут съесть собственных детенышей. У павших сородичей домовые мыши выгрызают в первую очередь мозг, а затем мягкие части тела.
Синантропные домовые мыши кормовых запасов не делают. Другие формы мышей, обитающие в природе, запасают корм в специальных кладовых, представляющих собой расширение земляных ходов, которые и заполняются семенами растений. В Казахстане в кладовой мыши обнаружили зерна пшеницы общим весом 34 г. В Азербайджане в кладовых этих грызунов находили более солидные запасы весом 350—1200 г риса. В Киргизии в разные сезоны года в зернохранилищах мышей запасы составляли по 300—400 г семян. В восточном Закавказье на рисовых полях мыши устраивают сооружения, напоминающие зачаточные курганчики. Осенью они вырывают поры под кустами держидерева. Под куст зверьки стаскивают колоски куриного проса и риса. Часто около валика земли у входа в нору они собирают холмик из семян и колосков различных растений. Их вес составляет до 1,5 кг.
Процветанию мышиного племени, даже в условиях постоянной борьбы с человеком, способствует возможность питаться разнообразным кормом, а также высокая плодовитость. Правда, в отличие от синантропных мышей, которые размножаются в течение всего года, у обитающих в природе грызунов, как правило, бывают сезонные перерывы в размножении. Но так происходит не везде. Например, в предгорных оазисах пустынной зоны Закавказья и Средней Азии размножение у них круглогодичное,
хотя и с неодинаковой интенсивностью в разные месяцы. Весной и осенью зверьки размножаются весьма интенсивно, зимой и летом темпы несколько снижаются. На равнинах и в предгорьях Дагестана эти грызуны также размножаются в течение всего года, с подъемом в марте — апреле и августе — сентябре. В равнинных пустынях Азербайджана и равнинной Туркмении отмечены летние перерывы в размножении, в пустынной зоне перерыв с октября — ноября по март.
Число эмбрионов у одной самки изменяется от одного до пятнадцати, но чаще всего их бывает пять — семь. В пустынной зоне самки с 10—12 эмбрионами большая редкость, а в северных районах часто попадаются зверьки с 12—14 зародышами. Говоря о плодовитости мышей, многие весьма компетентные зоологи явно преувеличивают их способности, сообщая, что одна самка может дать до 7—10 пометов в год. Это представляется маловероятным даже для синантропных домовых мышей, живущих в местах с обильным кормом и размножающихся в течение всего года. В нашем виварии дикие домовые и лабораторные мыши при хорошем уходе и содержании при температуре не ниже 18° не давали больше шести пометов. Как правило, одна мышиная мамаша приносит три-четыре выводка. Но и таких темпов размножения при благоприятных погодных условиях вполне достаточно, чтобы за относительно короткое время численность этих грызунов могла резко возрасти. Реально же, особенно в годы спада численности, в размножении участвуют далеко не все самки, входящие в состав той или иной популяции, обычно 20-60%.