Обе страны имели небольшие военные заставы на границе, и в 1927 году произошло столкновение между враждующими патрулями. Парагвайский лейтенант был убит, а его люди взяты в плен боливийскими солдатами. Риторика в столицах двух стран то обострялась, то затихала, поскольку либеральное правительство Парагвая не поддавалось давлению, требующему ответных мер. Более серьезное столкновение произошло в 1928 г., когда парагвайский батальон захватил боливийский пост. Два сменявших друг друга президента Боливии решили, что война отвлечет внимание страны от внутренних разногласий с враждебным конгрессом, радикально настроенными студентами и слабой экономикой. Полагая, что большие ресурсы Боливии, многочисленное население и обученная немецкими войсками армия обеспечат быструю победу, президент Боливии Даниэль Саламанка приказал армии взять еще три парагвайских форпоста. В 1929 г. Панамериканский союз выступил посредником в урегулировании конфликта. Стороны подписали мирное соглашение, вывели свои войска и обменялись пленными. Пограничный спор не был урегулирован, но войны удалось избежать, поскольку ни одна из сторон не была готова к ней. Вместо этого началась гонка импорта вооружений.
В 1931 г. парагвайские геодезисты обнаружили пресноводное озеро в засушливом районе Чако. Возможно, здесь можно будет вести орошаемое земледелие. Для закрепления своего присутствия парагвайцы построили форт, который в июне 1932 г. захватили боливийцы, спровоцировав контратаку, отбросившую боливийцев. Боливия потребовала ответных действий, и 10 000 человек захватили крупнейший город в Чако. Это вызвало ответные действия парагвайской армии, и с мая 1933 г. боливийцы были вынуждены отступить. Это унижение привело к тому, что в 1934 г. в результате военного переворота был свергнут президент Саламанка. К тому времени парагвайские солдаты удерживали гораздо большую территорию, чем заявляла их страна. Парагвайские солдаты, несмотря на меньшее количество, вновь оказались более сплоченными и лучше руководили войсками, обладая материально-техническим преимуществом в виде рек и железнодорожных линий, ведущих в отдаленный регион. Казалось, что Парагвай выигрывает войну. Но при этом она несла большие потери, испытывала трудности со снабжением по мере продвижения вперед и исчерпала свои кредиты, полученные от Аргентины. Обе стороны стремились к миру и в 1935 г. договорились о прекращении огня. По мирному соглашению 1938 г., заключенному при содействии Аргентины и США, Парагвай получил три четверти территории Чако-Бореаль, а Боливии достался болотистый северо-запад, а не желанный речной порт. В результате дипломатических и стратегических просчетов, а также политических распрей Боливия получила гораздо меньше земель, чем имела до войны. При посредническом урегулировании победители обычно добивались определенных успехов, а участники переговоров иногда отдавали предпочтение претензиям, основанным на оккупации, а не на древних картах.
Парагвай потерял почти 40 тыс. человек, а Боливия - почти 60 тыс. человек, хотя в основном от болезней. Боливия мобилизовала в ходе войны около 10% своего населения, Парагвай - около 16%. Показатели потерь (Боливия - 3%, Парагвай - 4% от общей численности населения) были несколько выше, чем потери Европы в Первой мировой войне; показатели призыва были аналогичны показателям Гражданской войны в США (около 10%). Для обеих стран это была разрушительная война. Мобилизация в Боливии стала выдающимся, хотя и катастрофическим достижением в малонаселенной стране с якобы слабым государством. Сначала призыв проходил легко, особенно в городах, где в течение короткого времени бушевали настроения "сплотись вокруг флага", но чем дольше длилась война и накапливались поражения, тем труднее становилось. Призыв в армию требовал принудительного исполнения, росло дезертирство, офицерам приходилось вкладывать дезертирам в руки винтовки и подталкивать их к возвращению в строй, ведь если бы они их расстреляли, то их полки были бы перебиты. В конце концов, в 2012 году на территории, отошедшей Парагваю, была обнаружена нефть, пригодная для коммерческого использования, а на территории Боливии - природный газ. Война оказалась бессмысленной. Она сохранилась в обидах боливийцев и эпизодических инцидентах с MID, но больше не повторялась.