Хотя египтяне, возглавляемые Тутмосом I, достигли Евфрата, первые фараоны восемнадцатой династии в основном проводили карательные экспедиции. Египет был занят преимущественно внутренним обустройством, а также — покорением Нубии и Судана на юге. Однако положение изменилось при Тутмосе III (1490–1436), одном из наиболее способных египетских правителей. В знаменитой битве при Мегиддо в 1468 г. он разгромил гиксов, сосредоточившихся вокруг Кадеша на Оронте в южной Сирии. В последующих походах он сумел подавить всякое сопротивление и расширил свою империю на севере до Алеппо. Эта экспансия неизбежно привела к столкновению между Египтом и Митанни за господство над Сирией. Война между двумя государствами с перерывами продолжалась почти 50 лет и закончилась соглашением, подписанным при Тутмосе IV (около 1412–1403). Без сомнения, заключение было заключено сторонами перед лицом возрастающей мощи хеттов, уже начавших вторгаться в северную Сирию.
На протяжении ближайших пятидесяти лет это соглашение не было нарушено, в частности со стороны Египта, который находился в зените своей славы. Аменхотеп III (1403–1364), прийдя к выводу, что ежегодные походы уже не нужны для обеспечения безопасности империи, погрузился в удовольствия и роскошь. Он начал невиданную строительную программу, дабы прославить свое имя; и начался век имперского великолепия.
Примечательные перемены произошли при Аменхотепе IV (1364–1317), поклоннике Атона (солнечного диска), которого он объявил единственным богом. (Культ Атона, если и не является единобожием в строгом смысле слова, все же близок к нему.) Чтобы освободиться от растущего влияния жрецов Амона и по религиозным соображениям, он принял имя Эхнатон ("угодный Атону"), оставил Фивы и построил новую столицу Ахетанон недалеко от современной Эль-Амарны. Здесь, в 1887 году были найдены амарнийские письма. Будучи, по-видимому, частью частью официального придворного архива, привезенного и Фив в новую столицу, таблицы включают письма Аменхотепу III и IV от наиболее важных государств того времени, включая Вавилон, Ассирию, Митанни и хеттов; однако в, основном, корреспонденция принадлежит египетским вассалам в Палестине, включая письма из Гевала, Мегиддо, Сихема и Иерусалима. Эти письма проливают свет на историю и общество "века Амарны" и показывают, что Палестина была разделена на административные округа с наместниками в гарнизонных городах, таких как Газа, которые были также центрами по снабжению египетских войск. Вместе с тем, городам-государствам была позволена значительная автономия и местное самоуправление. К середине четырнадцатого века, Палестину можно было контролировать с помощью мелких гарнизонов, расквартированных в административных центрах.
Египетско-хеттская война. Великолепие Аменхотепа III и религиозные интересы Эхнатона отрицательно сказались на положении египетской империи в Азии. Амарнийские письма показывают Палестину, фактически, в анархии. Отдельные правители боролись за власть, часто выказывая открытое неподчинение египетским властям. Верные вассалы убедительно просили фараона о помощи, по-видимому, тщетно. Но, если в Палестине господствовали беспорядки, египетский контроль над Сирией вовсе прекратился, и государство Митанни осталось в одиночестве перед лицом возрождающихся хеттов. Около 1375 года, на хеттский престол взошел Суппилулиума, который приступил к формированию империи в Сирии. В молниеносном нападении он переправился через Евфрат и полностью разгромил гуррское государство, посадив на престол вассала. Северо-восточная часть империи была занята Ассирией, возрождающейся под властью Ассур-убаллита I (1356–1321), который обрушил ужасную месть на гуррские города. К 1350 г. Митанни уже не существовало, и хетты контролировали часть Сирии, что привело их к прямому контакту с египетской территорией.
В Египте некогда славная восемнадцатая династия полностью бездействовала. Хотя Горемиб, последний фараон этой династии, и принимал некоторые меры, египетский контроль над Сирией фактически прекратился. Однако хетты еще не укрепили свой контроль над Сирией и были встревожены намерениями Ассирии продвинуться на запад. Соответственно, Египет смог восстановить свои силы под управлением фараонов девятнадцатой династии. Преемником Горемиба был один из его полководцев, Рамзес I, потомок старых царей-гиксов, который перенес свою столицу в Аварис, расположенный в северо-восточной дельте. Его сын, Сети I отправился восстанавливать египетские потери в Азии. Он быстро завладел Палестиной и во время четвертого похода, утверждается, что он разбил хеттскую армию под Муватталисом. Однако эта победоносная битва, по-видимому, представляет собой лишь мелкое столкновение, а полномасштабная война началась при сыне Сети, Рамзесе II, который процарствовал 67 лет (1290–1224). На пятом году своего царствования Рамзес II предпринял крупное нападение на хеттов, которые заманили его в засаду у Кадеша на Оронте. Несмотря на личное мужество Рамзеса и прибывшее вовремя подкрепление, египтяне были вынуждены отступить и хетты проникли в Палестину до самого Дамаска. Восстания против египетского господства вспыхивали глубоко на юге у самого Аскалона, и Рамзесу понадобилось пять лет, чтобы восстановить господство над северной Палестиной. Хотя время от времени он совершал набеги на хеттскую территорию, он уже никогда серьезно не угрожал Сирии. На 21-м году царствования Рамзеса, после занятия хеттского престола Хаттушиля III (1275–1250), был заключен мир. Его подписание было вызвано как истощением от долгой борьбы, так и внешними трудностями, с которыми столкнулись обе стороны. С востока хеттам постоянно угрожала Ассирия, а с запада они подвергались серьезному давлению в Малой Азии со стороны индоевропейских народов.