Погруженный, как и его предшественники, в итальянскую драматургию, папа и понятия не имел о спорах, он не понимал, что протест начал проявлять себя сто пятьдесят лет назад, когда Уиклиф усомнился в том, что священники необходимы для спасения, сомневался он и в таинствах, и в самом папстве. Заметив, наконец, скандал в Германии, Лев X счел его ересью, которую необходимо выкорчевать. Его ответом стала булла, изданная в ноябре 1518 года, в ней сообщалось, что тем, кто не верит в право папы на индульгенции, грозит отлучение от церкви. Булла возымела такой же эффект, что и обращение Канута к волнам. Льва X намного больше огорчил не вызов, брошенный Лютером, а смерть Рафаэля.
Когда протест стал для всех очевиден, вспыхнул бунт против Рима. В 1518 году в ландтаг Аугсбурга поступил запрос на обсуждение специального налога для финансирования крестового похода на турок, и ландтаг ответил, что настоящим врагом христианства является «римский дьявол». В 1519 году на слушаниях в Лейпциге Лютер осудил и папство, и Вселенский собор, а в 1520 году опубликовал книгу «Призыв к христианскому дворянству немецкой нации об исправлении христианства», в ней он четко изложил протестантскую позицию. Он утверждал, что крещение сделало каждого человека священником и открыло ему путь к спасению, он осудил папу и церковных иерархов за их грехи и неправедность и призвал все национальные церкви к независимости от Рима. Другие церковные мятежники подхватили его призыв, доктрина породила поток трактатов, иллюстрированных листков и памфлетов, их читали в городах и поселках от Бремена до Нюрнберга. В швейцарском Цюрихе клирик Ульрих Цвингли, проповедовавший те же тезисы, что и Лютер, организовал публичные диспуты, и протесты распространились по всей стране.
Легаты уведомили папу о ширившемся несогласии, и он увидел, что имеет дело с «диким вепрем, вторгшимся в Твой виноградник» — так написано в новой булле «Exsurge Domine» («Восстань, Господи») от 1520 года. Булла осудила 41 тезис Лютера, назвав их еретическими или опасными, и приказала ему отречься от своих слов. Когда Лютер отказался, его отлучили от церкви и призвали светские власти наказать еретика. Новый император, Карл V, молодой, но жестокий, не хотел навлекать на себя гнев народа и переложил ответственность на ландтаг Вормса, на заседании которого Лютер снова отказался покаяться. Преданный католик, Карл V вынужден был осудить Лютера не столько из-за его взглядов, сколько в обмен на политическую сделку с папой: император хотел совместно с понтификом изгнать французов из Милана. Ландтаг Вормса послушно постановил изгнать Лютера и его последователей за пределы империи. Проигнорировав этот указ, друзья перевезли Лютера в безопасное место.
В 1521 году в Милане имперские войска одержали победу над французами и позволили папским союзникам вернуть северные жемчужины — Парму и Пьяченцу. В декабре Лев X, как водится, отметил свою победу банкетом, однако простудился и умер. За семь лет, как подсчитал его камерленго, кардинал Армеллини, он истратил пять миллионов дукатов и оставил долгов на восемьсот с лишним тысяч. Со дня смерти и до похорон понтифика привычное воровство достигло таких масштабов, что даже свечи у гроба горели наполовину использованные: они остались от предыдущих похорон некоего кардинала. Экстравагантность, которую нельзя было оправдать даже политической целью, как в случае с Юлием II, зародилась у Льва X еще в детстве. Он рос испорченным ребенком в богатой семье, к тому же его подталкивала к расточительству и страсть коллекционера. В отличие от Киджи с его золотыми тарелками, Лев X не подкладывал в реку спасительную сеть. Сохраненные им бессмертные произведения искусства украсили мир, тем не менее понтифику следовало заниматься и чем-то другим. После кончины Льва X церковь пользовалась наименьшим уважением, «причиной тому послужило растущее влияние лютеранской секты», как заметил историк Франческо Веттори. В одном памфлете утверждалось, что если бы папа прожил дольше, то он продал бы Рим, Христа, а потом и самого себя. Люди на улицах свистели вслед кардиналам, шедшим на конклав для избрания преемника.